降鈣素合成分泌及生理作用

張萌萌 毛未賢 宋玉庭 吳乃寶

1.《中國骨質(zhì)疏松雜志》社，北京 100102 2.吉林省一汽總醫(yī)院骨質(zhì)疏松診療中心，吉林 長春 130011

人體內(nèi)的降鈣素(calcitonin，CT)是一種由甲狀腺濾泡旁細胞(又稱明亮細胞或C細胞)產(chǎn)生和分泌[1]，由32個氨基酸組成的多肽類激素，是與甲狀旁腺素、維生素D同等重要的參與鈣磷代謝調(diào)節(jié)的激素。降鈣素的主要生理作用是通過與靶細胞膜上的降鈣素受體(calcitonin receptor，CTR)特異性結合，發(fā)揮降低破骨細胞活性、減少破骨細胞數(shù)量、抑制破骨細胞吸收的作用。CT具有穩(wěn)定血鈣的作用，抑制小腸對于Ca2+的吸收，降低體內(nèi)血Ca2+濃度，使血中游離Ca2+向骨組織中轉化；并抑制腎小管對鈣和磷的重吸收，增加尿 Ca2+流失，并具有緩解骨痛的作用。

降鈣素是Copp等研究者于1961年首次發(fā)現(xiàn)，后來Kumar和Foster等進一步證明哺乳動物的降鈣素由甲狀腺分泌，魚類降鈣素產(chǎn)生于其后部腮腺[2]。1963年，Hirsh等首次報道降鈣素具有鈣、磷代謝調(diào)節(jié)作用。此后，國內(nèi)外眾多研究者對降鈣素的合成、分泌、提取、生物學功能、藥理作用等進行了大量深入的研究。

1 降鈣素的合成與代謝

降鈣素是降鈣素基因相關肽家族成員之一，除CT外，降鈣素基因相關肽家族還包括降鈣素基因相關肽(calcitonin generelated peptide，CGRP)、胰淀素(Amylin；胰淀粉樣多肽，islet amyloid polypeptide，IAPP)及腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin，AM)。降鈣素基因相關肽家族通過與CTR結合發(fā)揮生物學作用，也可與降鈣素受體樣受體(calcitonin receptor-like receptor，CRLR)結合產(chǎn)生生理作用，其生物學作用廣泛，各成員之間有部分生理作用重疊。

在生物體內(nèi)，根據(jù)降鈣素結構與生物學作用相似性，主要將其分為3類[3]：①靈長類(如人)降鈣素、嚙齒類(如大鼠)降鈣素；②偶蹄類(如豬、牛、犬和羊)降鈣素；③硬骨魚類(如鮭魚和鰻魚)降鈣素、禽類(如雞)降鈣素。不同來源的降鈣素結構相似，均是由單鏈、排列順序不同的32個氨基酸殘基組成，氨基末端有保守的1，7位半胱氨酸所生成的二硫鍵，羧基末端為脯氨酰胺，同種族間的降鈣素結構較保守，而種族間的結構差異較大，不同來源降鈣素中的氨基酸幾乎不同。其生理作用基本相似，但抑制破骨細胞骨吸收能力不同，硬骨魚類降鈣素抑制骨吸收能力最強，偶蹄類降鈣素次之，人類來源的降鈣素抑制骨吸收能力最弱。其中鮭魚降鈣素的生物活性比人源高50倍左右。

1.1 降鈣素的命名與化學結構

化學名稱：1-丁酸-7-(L-2-氨基丁酸)-26-L-門冬氨酸-27-L-纈氨酸-29-L-丙氨酸降鈣素。

降鈣素化學結構式：

分子式：C148 H244 N42 O47。

1.2 降鈣素的合成與分泌

人類的降鈣素基因復合物位于第11號染色體過氧化氫酶與甲狀旁腺素基因之間，由兩個已知的α和β基因組成。α基因有6個外顯子，前3個與降鈣素基因相關肽共有，外顯子5、6為降鈣素基因相關肽專有。β基因3’端和5’端的非編碼區(qū)與α基因不同，其余均相同。

降鈣素由甲狀腺濾泡旁細胞產(chǎn)生和分泌，其產(chǎn)生過程是甲狀腺C細胞首先合成由N端的82個氨基酸、活性降鈣素(32肽)和降鈣蛋白(21肽)3部分組成的前降鈣素原[4]，前降鈣素原在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，經(jīng)糖基化和酶切后形成降鈣素原(Pro-calcitonin，pCT)。降鈣素原經(jīng)不同蛋白酶分別作用形成57肽，進一步降解生成成熟降鈣素和降鈣蛋白，成熟降鈣素的C末端酰胺化形成活性降鈣素。此外，甲狀旁腺、胸腺、乳腺組織也可分泌少量降鈣素。

2 降鈣素的調(diào)節(jié)骨代謝作用

人體內(nèi)血鈣的穩(wěn)定是由降鈣素、甲狀旁腺素、維生素D3共同維持的。降鈣素通過與分布在骨和腎等靶細胞膜上的CTR特異性結合而產(chǎn)生生理作用，可降低血鈣和血磷，增加尿中鈣、磷的排泄。CT最主要的靶細胞為破骨細胞，研究表明，每個破骨細胞上約有100萬個CTR。降鈣素與CTR高親和性結合，激活霍亂毒素敏感蛋白，通過G蛋白耦聯(lián)途徑激活腺苷酸環(huán)化酶，提高第二信使cAMP水平，激活靶細胞內(nèi)蛋白激酶A(PKA)，并作用于下游的信號通路分子。有學者認為CT也可通過蛋白激酶C途徑而起作用[5]。CT還可通過Ca2+為第二信使的信號途徑，提高胞漿內(nèi)游離Ca2+水平[6]。

2.1 降鈣素對破骨細胞的調(diào)節(jié)作用

降鈣素與分布在破骨細胞上的降鈣素受體特異性結合后[7]，對破骨細胞的骨吸收功能具有明顯的抑制作用。

降鈣素對破骨細胞的直接作用分為兩部分：骨重建周期中的靜止期及骨吸收期。破骨細胞在降鈣素作用下，細胞形態(tài)迅速發(fā)生改變，主要產(chǎn)生Q作用和R作用。Q作用是通過霍亂毒素敏感性Gs偶聯(lián)腺苷酸環(huán)化酶介導，細胞在數(shù)分鐘內(nèi)停止代謝，R作用通過偶聯(lián)百日咳毒素敏感性G蛋白，導致胞質(zhì)游離鈣離子濃度增加，破骨細胞從骨表面的刷狀緣皺縮，最后形成小圓形的、不能運動的細胞。cAMP和細胞內(nèi)鈣離子是Q作用及R作用的第二信使。通過對破骨細胞的增殖和凋亡進行調(diào)節(jié)，CT減少破骨細胞數(shù)量，降低破骨細胞的活性。CT也可通過阻止骨髓單核細胞(前破骨細胞)融合，減少破骨細胞的形成。并可使破骨細胞分裂為單核細胞，縮短破骨細胞壽命，抑制骨吸收。

降鈣素還可抑制破骨細胞中的酸性磷酸酶等其他成分生成，抑制溶骨作用。降鈣素抑制溶骨作用的出現(xiàn)時間很快，應用大劑量降鈣素約15 min內(nèi)，破骨細胞的活力即減弱70%。在給予降鈣素1 h后，成骨細胞的活力增強，骨組織釋放的鈣磷減少，且可持續(xù)數(shù)天。

2.2 降鈣素對成骨細胞的調(diào)節(jié)作用

降鈣素對成骨細胞具有直接調(diào)節(jié)作用，促進骨形成與礦化，增加骨密度(bone mineral density，BMD)，提高骨骼生物力學穩(wěn)定性。CT增加成骨細胞內(nèi)堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)的活性，促進成骨細胞增殖和分化。降鈣素尤其可增加松質(zhì)骨骨密度，使腰椎BMD少量增加，并適度降低骨轉換，降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)生椎骨骨折的風險。

2.3 降鈣素與血鈣調(diào)節(jié)

正常人體血清中降鈣素含量甚微，濃度為10～20 ng/L，血漿半衰期很短，通常不超過15 min，主要由腎臟降解并排出。降鈣素與甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)共同參與體內(nèi)鈣代謝的調(diào)節(jié)，但它們對血鈣的調(diào)節(jié)作用相反，形成雙重激素調(diào)節(jié)機制。與PTH相似，降鈣素的分泌主要受血鈣水平的調(diào)節(jié)。降鈣素的調(diào)節(jié)就是通過鈣受體完成的。放射免疫法測定證實，當血鈣水平達到約95 mg/L(2.37 mmol/L)時，降鈣素開始分泌，分泌水平與血鈣水平呈正比，隨著血鈣的升高，降鈣素的分泌增加，從而降低血鈣。對于成人，外源性降鈣素調(diào)節(jié)血鈣的作用很弱，因為繼發(fā)性血鈣水平下降，可強烈刺激PTH分泌，PTH的分泌可抵消降鈣素的效應。在兒童，由于骨的更新速度快，通過破骨細胞的活動，每天可向細胞外液提供5 g以上的鈣，相當于細胞外液總鈣量的5～10倍，故降鈣素對兒童血鈣的調(diào)節(jié)較重要。有人提出，降鈣素主要功能是防止新生兒的餐后高鈣血癥，在機體需要鈣量(如生長發(fā)育、妊娠或哺乳)時，起著保持骨質(zhì)的鈣磷含量，減少流失以保護骨骼的鈣磷儲備。

3 降鈣素實驗研究的臨床意義

降鈣素在血漿中半衰期極短，很容易滅活。主要檢測方法有放射免疫測定法和生物測定法，放射免疫測定法敏度高，是目前最常用的測定方法。人體正常CT水平<75 ng/L，男性<36 ng/L，女性<17 ng/L。

血清降鈣素測定可用于診斷降鈣素缺乏癥。重度甲狀腺功能亢進、甲狀腺手術切除等[1]，CT水平降低。

血降鈣素水平升高的常見原因可能為：甲狀腺髓樣癌、產(chǎn)生降鈣素的異位腫瘤、原發(fā)性甲亢、慢性腎病、原發(fā)性甲旁減、肢端肥大癥、惡性貧血、高鈣血癥、腦膜炎、胰腺炎、某些內(nèi)分泌激素異常等[8]。

4 降鈣素的實驗研究進展

孟迅吾等[9]一項觀察絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者應用降鈣素長期治療48～72 周對BMD、骨轉換生化指標影響的研究顯示，降鈣素可抑制骨吸收并可能刺激骨形成，預防骨量丟失，增加BMD。林華等[10]探討降鈣素和低頻脈沖電磁場治療骨質(zhì)疏松伴腰椎管狹窄的療效，發(fā)現(xiàn)降鈣素治療明顯改善骨質(zhì)疏松伴腰椎管狹窄神經(jīng)性間歇性跛行患者的臨床癥狀，提高步行能力，減輕腰腿痛。Lems等[11]流行病學調(diào)查表明，CT能明顯提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者腰椎BMD，降低新的椎體骨折的發(fā)生。董曉芬等[12]通過依降鈣素、鈣及維生素D聯(lián)合治療骨質(zhì)疏松癥患者，觀察到可有效改善患者的臨床癥狀、抑制疼痛，并增加患者的骨密度，進而減低骨折風險，并且依降鈣素應用時不良反應較少，可長期應用。張煒[13]對絕經(jīng)1年以上43例骨質(zhì)疏松婦女給予降鈣素治療，結果顯示，患者2周后骨痛癥狀明顯好轉，半年后腰椎及股骨頸BMD值升高，說明降鈣素能在較短時間內(nèi)改善骨痛癥狀，半年后可增加骨密度，是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥較理想的藥物。Ann等[14]研究發(fā)現(xiàn)降鈣素不僅可以增加患者腰椎骨密度，還能治療骨質(zhì)疏松性疼痛，降低椎體骨折風險。白楊[15]探討鮭魚降鈣素聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年骨質(zhì)疏松的效果，結果顯示，鮭魚降鈣素聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年骨質(zhì)疏松效果較好，可提高BMD，快速緩解骨痛，安全性好。Meleleo等[16]觀察研究發(fā)現(xiàn)降鈣素聯(lián)合鈣劑，可提高骨關節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的治療效果，減少機體骨量丟失。蔣建新等[17]探討絕非甾體類藥物(NSAID)+玻璃酸鈉+依降鈣素聯(lián)合應用于絕經(jīng)后婦女骨關節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松治療效果，結果顯示，三聯(lián)治療不僅可提高治療效果，改善膝關節(jié)功能，還能提高活動度及患者生活質(zhì)量。

Bandeira等[18]的研究說明依降鈣素為一種人工合成的新型降鈣素類藥物，通過結構修飾后，化學穩(wěn)定性較高，具有較好的治療骨質(zhì)疏松效果。王彥鵬等[19]探究鮭魚降鈣素對伴骨質(zhì)疏松髖部骨折骨密度的影響，結果顯示，鮭魚降鈣素能顯著增加骨密度。Karponis等[20]利用鮭魚降鈣素治療骨質(zhì)疏松并發(fā)椎體壓縮性骨折，顯著改善患者術后骨痛。金龍等[21]探討鮭魚降鈣素在骨質(zhì)疏松患者椎體壓縮性骨折椎體成形術后的臨床療效，表明鮭魚降鈣素對緩解疼痛效果顯著，且患者術后恢復快，有利于患者術后正常生活。

降鈣素是第一個用于治療變形性骨炎(Paget’s病)的藥物，可抑制Paget’s病由于破骨細胞數(shù)量和活性增加引起的骨吸收增加，減輕Paget’s病骨吸收及新骨形成無規(guī)則導致的骨變形，減輕骨痛，使Paget’s病骨損害達到影象學上的治愈[22]。

燕太強等[23]對明確診斷變形性骨炎的患者給予降鈣素和二膦酸鹽等藥物治療。平均隨訪16個月，結果所有患者癥狀和體征均未加重，能繼續(xù)從事原工作，X線片復查未見明顯變化。說明對于變形性骨炎患者早期給予降鈣素和二膦酸鹽等藥物治療，可有效控制疾病的惡性轉化。

降鈣素是體內(nèi)鈣磷代謝調(diào)節(jié)的重要指標之一。主要作用是抑制破骨細胞的骨吸收、促進成骨細胞的增殖分化[24]。降鈣素具有穩(wěn)定血鈣的作用，并具有良好的緩解骨質(zhì)疏松癥骨痛的作用，在臨床上主要用于骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)疏松性骨折及變形性骨炎的治療。