耐藥病原體社區(qū)獲得性肺炎的降鈣素原水平及意義

吳思燕, 張 淼, 陳 碧, 李元芹, 朱潔晨, 朱述陽

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，徐州 221000)

社區(qū)獲得性肺炎是世界范圍內(nèi)的主要健康問題之一，該病具有較高的發(fā)病率和死亡率[1-3]。盡管目前病原學(xué)檢測方法有了改進(jìn)和提高，使用先進(jìn)的微生物學(xué)檢測技術(shù)，社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)患者病原體檢出率仍不足40%，在臨床實(shí)踐中，該檢出率甚至?xí)蚚4]。CAP治療的基礎(chǔ)是基于可能致病病原體的經(jīng)驗(yàn)性治療[5]。對于住院治療的CAP患者，指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)驗(yàn)治療方案為單用β-內(nèi)酰胺類或聯(lián)合多西環(huán)素、米諾環(huán)素/大環(huán)類酯類或單用呼吸喹諾酮類藥物[6-9]。隨著院外醫(yī)療服務(wù)和技術(shù)的發(fā)展，由多重耐藥菌(multi-drug resistant，MDR)病原體引起的肺炎不僅僅限于醫(yī)院，社區(qū)中多重耐藥菌病原體導(dǎo)致的肺炎開始迅速增多[10]。MDR病原體需要應(yīng)用與CAP指南推薦的最初經(jīng)驗(yàn)藥物不同的抗菌藥物治療[11-12]。降鈣素原(procalcitony,PCT)具有較高的敏感性和特異性，常用來指導(dǎo)下呼吸道感染和肺膿毒癥的抗生素治療。監(jiān)測PCT的變化趨勢可以作為抗生素治療效果的評估手段，當(dāng)PCT水平較低時是不使用或停用抗生素的參考指標(biāo)[13]。而對于CAP中，經(jīng)驗(yàn)性藥物治療難覆蓋的MDR感染，關(guān)于其PCT水平特點(diǎn)研究的報(bào)道較少，通過收集338例CAP患者相關(guān)資料，完善其PCT、病原學(xué)檢測等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，了解MDR病原體感染的CAP患者其臨床特征，探討PCT水平在MDR病原體感染的CAP患者的臨床診療價值，便于在臨床工作中對MDR病原體感染的CAP患者診療提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性研究2018年8月—2019年3月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院確診的CAP患者，共338例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：采用美國胸科協(xié)會/美國傳染病協(xié)會指南的CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：①社區(qū)發(fā)病或具有明確潛伏期的病原體感染在入院后于潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎；②肺炎相關(guān)臨床表現(xiàn)：新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴膿性痰/胸痛/呼吸困難/咯血；發(fā)熱;肺實(shí)變體征和(或)聞及濕性啰音；白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴中性粒細(xì)胞核左移;③肺部影像學(xué)檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液。符合①～③中任何一項(xiàng)，并除外肺結(jié)核、肺部腫瘤、非感染性肺間質(zhì)性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤癥及肺血管炎等后，可建立臨床診斷[14]。

1.2 分組設(shè)計(jì)

對338例診斷為CAP的患者，按PES評分系統(tǒng)分為低風(fēng)險MDR組、中風(fēng)險MDR組、高風(fēng)險MDR組，按病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果，分為MDR病原體組和非MDR病原體組，回顧性分析其臨床特征。通過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 臨床資料

1.3.1 一般資料

姓名、性別、年齡、既往病史、既往90 d內(nèi)抗生素使用情況、此次就診前的診療情況、是否有合并癥等。

1.3.2 輔助檢查資料(抗生素使用前完善以下檢查)

PCT、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、病原學(xué)檢測、胸部影像學(xué)等。

1.4 相關(guān)定義

(1)降鈣素原：降鈣素原是降鈣素前肽，是一種無激素活性的糖蛋白。與感染和膿毒癥的相關(guān)性很好，目前已經(jīng)被推薦用于細(xì)菌感染性膿毒癥的診斷、分層、治療監(jiān)測和預(yù)后評估[13]。

(2)MDR：指對通常敏感的常用的3類或3類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌。

(3)PES(pseudomonas aeruginosa,enterobacteriaceae extend-spectrumβ-lactamases,meticillin-resistant staphylococcus aureus)評分：Prina等[15]構(gòu)建的PES評分系統(tǒng)。分?jǐn)?shù)在0～12，該評分表能幫助臨床醫(yī)師考慮是否對潛在耐藥病原體行抗生素覆蓋。

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(4)PSI(pneumonia severity index)評分：基于20項(xiàng)臨床資料對肺炎患者進(jìn)行累積評分，根據(jù)評分結(jié)果分為5個風(fēng)險等級，隨著風(fēng)險等級的升高，患者30 d死亡率隨之增加。PSI評分常用來識別短期死亡風(fēng)險低的患者以及可能需要門診治療的患者[16-20]。

(5)CURB-65(confusion blood,urea nitrogen,respiratoryrate,blood pressure-65)評分：根據(jù)臨床資料對肺炎患者進(jìn)行累積評分，評分0～1分30 d死亡風(fēng)險低，評分2分30 d死亡風(fēng)險中等，評分>3分30 d死亡風(fēng)險高[21]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布和方差齊性以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用SNK(Student Neuman Keuls)檢驗(yàn)。若計(jì)量資料不服從正態(tài)分布和(或)不滿足方差齊性以中位數(shù)(25%分位數(shù)～75%分位數(shù))表示，組間比較Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，比較采用R×C(row×column)表卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，并使用Bonferroni校正。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

(1)各個風(fēng)險組比較如表1所示，高風(fēng)險MDR組患者與低、中風(fēng)險組相比，男性患者居多，年齡較大，住院周期長，基礎(chǔ)疾病較多，多具有近期抗生素使用史，肺炎嚴(yán)重程度重,ICU入住率高，死亡率高(差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05)。

表1 各MDR風(fēng)險組一般資料比較Table 1 Comparisons of general information among MDR risk groups

(2)MDR病原體組一般資料：如表2所示，MDR病原體感染的患者，以男性居多，年齡較大，多合并有慢性肺部疾病，多有近期抗生素使用史，死亡率高(差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05)。

表2 病原學(xué)組一般資料Table 2 General information of the pathogen groups

2.2 臨床資料

(1)如表3所示，病原學(xué)陽性患者中，MDR病原體組患者18人，非MDR病原體組患者17人。其中MDR病原體組共檢測出菌株23，其中革蘭陰性菌21株，革蘭陽性菌1株，真菌1株；非MDR病原體共檢測出菌株25株，其中革蘭陰性菌13株，革蘭陽性菌7株，真菌5株。

表3 病原學(xué)陽性組病原體種類比較Table 3 Comparison of species in the positive results of pathogen culture

(2)各個MDR風(fēng)險組血PCT及各項(xiàng)炎癥指標(biāo)比較：如表4所示，低、中、高風(fēng)險組患者PCT水平依次降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，中、高風(fēng)險組PCT水平差異不明顯，低、中風(fēng)險組及低、高風(fēng)險組有明顯差異。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白水平，在低、中、高風(fēng)險 MDR組中依次升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。低、中、高風(fēng)險組血沉水平無明顯差異(P>0.05)。

表4 各MDR風(fēng)險組臨床資料比較Table 4 Comparison of clinical data among MDR risk groups

(3)MDR病原體組血PCT及各項(xiàng)炎癥指標(biāo)比較：如表5所示，MDR組PCT水平低于非MDR組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MDR組和非MDR組在白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、血沉等水平無明顯差異(P>0.05)。

表5 病原學(xué)組臨床資料比較Table 5 Comparisons of clinical data in the etiology groups

2.3 相關(guān)性分析

PCT與PES評分的相關(guān)性分析: 使用Spearman等級相關(guān)分析法分析顯示 (表6)， PCT水平與PES

表6 PCT水平與PES評分的相關(guān)性分析Table 6 Correlation analysis of PCT level and PES score

2.4 對感染MDR危險因素的多因素Logistic回歸分析

將MDR病原學(xué)組一般資料(表2)中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的4個因素：性別、年齡、慢性肺部疾病、既往90 d內(nèi)抗生素使用納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡和既往90 d內(nèi)抗生素使用是感染MDR病原體的獨(dú)立危險因素(表7)。

表7 MDR病原體感染危險因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果Table 7 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for MDR pathogen infection

3 討論

目前CAP治療方案仍是基于可能致病病原體和臨床癥狀的經(jīng)驗(yàn)性治療[22]。在細(xì)菌性CAP中，及時啟動抗感染治療至關(guān)重要，延遲治療可能導(dǎo)致死亡率的增加[23]。當(dāng)CAP患者病原學(xué)尚未明確時，臨床醫(yī)師在抗生素治療同時需對患者進(jìn)行耐藥病原體感染的風(fēng)險評估，做出最優(yōu)的抗生素治療方案，縮短患者病程，及減少抗生素濫用的發(fā)生[24]。低、中、高風(fēng)險組患者PCT水平依次降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，MDR組PCT水平低于非MDR組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。使用Spearman等級相關(guān)分析顯示PCT水平與PES評分負(fù)相關(guān)，隨著PES評分的升高即隨著耐藥風(fēng)險的升高，PCT水平反而降低。對感染MDR病原體的多因素Logistic回歸分析提示年齡和既往 90 d 內(nèi)抗生素使用是感染MDR病原體的獨(dú)立危險因素。因此，尚未明確病原學(xué)的CAP患者，依據(jù)PCT指導(dǎo)抗生素使用時，對于PCT水平不高的CAP患者，需綜合患者既往用藥史及年齡，不排除MDR病原體感染的可能。

研究表明產(chǎn)廣譜β內(nèi)酰胺酶腸桿菌感染感染的主要危險因素有：反復(fù)使用抗菌藥物、留置導(dǎo)管(如中心靜脈或動脈置管、經(jīng)皮胃或空腸造瘺管、導(dǎo)尿管等)、存在結(jié)石或梗阻、反復(fù)住院、曾入住ICU、老年人、糖尿病等[25-27]。MRSA(meticillin-resistant staphylococcus aucreus)感染的危險因素有：男性，年齡>74歲、糖尿病、COPD(chronic obstructive pulmonary disease)、近期住院史、近期氟喹諾酮類藥物使用史、重癥肺炎等。銅綠假單胞菌感染的危險因素有：近期住院史、免疫抑制、COPD、偏癱、近期吸入糖皮質(zhì)激素、近期使用β內(nèi)酰胺類/頭孢菌素類/碳青霉烯類抗生素、重癥肺炎等[28]。從以上危險因素中可以看出，共同點(diǎn)是近期住院史和近期抗生素使用史。研究中病原學(xué)明確的MDR組與非MDR組相比，在性別比例、年齡、既往90 d內(nèi)抗生素使用史、慢性呼吸系統(tǒng)疾病史上有明顯差異，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且對感染MDR病原體危險因素的多因素Logistic回歸分析顯示，既往90 d內(nèi)抗生素使用史是感染MDR病原體的獨(dú)立危險因素，這與研究結(jié)果相似。

老年患者呼吸系統(tǒng)的屏障和免疫功能衰減，呼吸道上皮細(xì)胞減少，黏膜變薄，腺體萎縮，免疫球蛋白減少及器官的儲備能力下降，多存在呼吸道纖毛擺動減弱、呼吸器官衰老、肺泡組織彈性降低及支氣管肺泡組織彈性降低。因而老年患者的呼吸道易造成分泌物淤積，極易成為細(xì)菌的繁殖場所[28]。老年患者多合并多種基礎(chǔ)疾病，且其機(jī)體的自身免疫力降低，增加了呼吸道感染的機(jī)會。并且老年患者為慢性肺部疾病的高發(fā)人群，此類疾病患者肺部氣流受阻，可造成MDR病原體在氣道定植增加，增加氣道黏液分泌，破壞纖毛的活力，甚至形成生物被膜，引起上皮結(jié)構(gòu)受損，降低肺的清除能力，進(jìn)而增加MDR病原體的感染風(fēng)險。研究結(jié)果顯示，高風(fēng)險MDR組患者年齡大于低、中風(fēng)險MDR組年齡，且多合并慢性肺部疾病，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病原學(xué)陽性MDR組患者與非MDR組相比，多合并慢性肺部疾病，且年齡較大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且對感染MDR病原體危險因素的多因素Logistic回歸分析顯示，年齡是感染MDR病原體的獨(dú)立危險因素，這與前人研究結(jié)果相似。

生理情況下，甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生極少量的PCT。當(dāng)細(xì)菌感染時，除甲狀腺C細(xì)胞外，肝臟的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，肺、腸道組織的淋巴細(xì)胞及內(nèi)分泌細(xì)胞都能合成分泌PCT，此時血清PCT水平會明顯升高。Oberhoffer等[29]研究表明，脂多糖可直接促進(jìn)PCTmRNA的表達(dá)和蛋白質(zhì)翻譯，在短時間內(nèi)誘導(dǎo)大量PCT生成。Dandona等[30]指出細(xì)菌內(nèi)毒素是誘導(dǎo)PCT產(chǎn)生的最主要刺激因子，健康人注射少量的細(xì)菌內(nèi)毒素就能刺激PCT的合成 。臨床上高水平的PCT表明嚴(yán)重的感染可能，需要抗生素治療，低水平PCT表明輕度的臨床感染可能，可無須抗生素治療[31]。病原學(xué)陽性的MDR組，以革蘭陰性桿菌感染為主。革蘭陰性菌細(xì)胞壁由脂多糖組成，以產(chǎn)生內(nèi)毒素為主,可直接刺激機(jī)體產(chǎn)生和釋放大量的PCT,從而引起PCT的顯著升高。MDR病原體可形成生物膜物理性屏障從而降低菌體內(nèi)藥物濃度以及增厚細(xì)胞壁和改變脂多糖結(jié)構(gòu)使抗菌藥物的滲透減少等，這成為阻礙抗生素穿透生物被膜的一道屏障[32]。同時細(xì)菌細(xì)胞壁增厚、生物被膜的存在也會減少細(xì)菌毒素的生成及釋放，可能使革蘭陰性菌為主的MDR病原體組的內(nèi)毒素的生成及釋放受到抑制，因而PCT水平受到抑制。另外老年患者氣道黏膜萎縮，小氣道塌陷，IgA分泌減少，T細(xì)胞水平下降，中性粒細(xì)胞趨化能力減弱，且常合并基礎(chǔ)病，如糖尿病、慢性肺部疾病等，極大降低了老年患者的免疫力[36]。甲狀腺C細(xì)胞，肝臟的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞，肺、腸道組織的淋巴細(xì)胞及內(nèi)分泌細(xì)胞功能減弱，造成PCT的合成及分泌減少，因而血PCT水平升高不明顯。MDR病原體組患者年齡較大，多合并肺部疾病，近期有抗生素使用史，以上因素可能是其PCT水平不高的原因。

白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、血沉等是臨床上常用的炎癥指標(biāo)，對細(xì)菌感染的特異性較低。除細(xì)菌感染外，妊娠、劇烈運(yùn)動、飽餐、高溫及嚴(yán)寒可引起白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的升高；結(jié)締組織病、心腦血管疾病、代謝綜合征等疾病可引起C反應(yīng)蛋白的升高；結(jié)締組織病、組織損傷及壞死、動脈粥樣硬化、慢性腎炎等均可引起血沉的升高。各組間在性別、糖尿病、動脈粥樣硬化、季節(jié)等存在差異，因此不排除以上因素引起的非特異性感染指標(biāo)的升高，需要排除干擾因素后更深入的研究。

研究樣本量相對較少，病原體檢測陽性率較低，這可能與病原學(xué)留取的規(guī)范性，病原學(xué)送檢的及時性、感染的嚴(yán)重程度、病原學(xué)類型有關(guān)。此外，研究結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解釋，因?yàn)樵谄渌貐^(qū)可能出現(xiàn)不同的耐藥病原體和不同的抗生素耐藥性。在進(jìn)一步的研究中，大量納入研究人群，擴(kuò)大研究地域范圍，評估更多的檢驗(yàn)指標(biāo)和耐藥病原體感染的危險因素，以探究耐藥病原體感染的臨床特征。

綜上所述，所研究MDR病原體組PCT水平低于非MDR病原體組，以革蘭陰性菌感染為主，患者以男性居多，年齡較大，多合并慢性肺部疾病，多具有近期抗生素使用史，死亡率高。故臨床上依據(jù)PCT水平指導(dǎo)抗生素使用時，需結(jié)合患者年齡、用藥史等資料，考慮PCT水平低時仍存在的感染，尤其是MDR病原體的感染。因此依據(jù)PCT水平指導(dǎo)抗菌藥物治療時需要謹(jǐn)慎分析。

4 結(jié)論

MDR病原體感染的患者以革蘭陰性菌感染為主，患者以男性居多，年齡較大，多合并慢性肺部疾病，多具有近期抗生素使用史，死亡率高。年齡和既往90 d內(nèi)抗生素使用史是CAP患者感染MDR病原體的獨(dú)立危險因素。對于年齡較大且近期有抗生素使用史的CAP患者，其PCT水平可能升高不明顯。雖然PCT水平能反應(yīng)感染的嚴(yán)重程度，但臨床上依據(jù)PCT水平指導(dǎo)抗生素使用時，需結(jié)合患者的年齡及近期抗生素使用史，考慮PCT水平低時仍存在的感染，尤其是MDR病原體的感染。