不同優(yōu)化方法在乳腺癌大分割放療中的劑量學研究

邵瑩，王雅棣，王石，張富利

1.解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心放療科，北京100700；2.清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院放療科，北京102218；3.清華大學工物系，北京100084

前言

當前，各種三維放療計劃系統(tǒng)（Treatment Planning System,TPS）能夠通過提供不同類型的優(yōu)化函數(shù)與算法進行精確的劑量計算，從而滿足臨床劑量學要求。但在臨床中進行逆向調(diào)強放療計劃優(yōu)化時，一般僅采用基于劑量‐體積的物理函數(shù)，其使用更為簡便直接，但最主要的缺點在于這種優(yōu)化并不能代表腫瘤和正常組織對劑量的非線性響應，且計算劑量時是通過設定的物理函數(shù)對劑量曲線上的某一個點起作用［1‐3］，不能對靶區(qū)或器官的整體劑量分布進行調(diào)控，因此在限制器官整體劑量方面具有一定的局限性。而基于等效均勻劑量（Equivalent Uniform Dose, EUD）的生物函數(shù)涉及射線與組織之間相互作用的生物學特性參數(shù)，有可能在一定程度上彌補單純物理函數(shù)優(yōu)化的局限性［4‐6］。本研究擬通過比較分別基于物理函數(shù)、物理函數(shù)與生物函數(shù)相結(jié)合以及生物函數(shù)優(yōu)化方法的結(jié)果，分析不同生物特性參數(shù)對靶區(qū)EUD 及腫瘤控制率（Tumor Control Probability,TCP）的影響，評估不同優(yōu)化方法在乳腺癌大分割放療計劃中的差異，為臨床應用提供劑量學參考。

1 方法與計劃設計

1.1 方法

EUD 是與組織生物特性相關(guān)的生物劑量概念［7‐9］，對于受到不均勻劑量照射的解剖結(jié)構(gòu)，其產(chǎn)生的放射生物學效應可以與某個均勻劑量分布等效，該均勻劑量稱為不均勻劑量分布的EUD［10］。EUD將物理劑量與TCP 和正常組織并發(fā)癥概率（Normal Tissue Complication Probability, NTCP）緊密聯(lián)系起來［11‐13］。

當前應用較為廣泛的EUD模型計算公式如下：

式（1）適用于腫瘤組織與正常組織。其中，N為感興趣區(qū)內(nèi)體素的數(shù)目；Di為感興趣區(qū)內(nèi)第i個體素的劑量；a為描述腫瘤或正常組織劑量體積效應的生物特性參數(shù)。對于腫瘤組織，a通常取絕對值較大的負值；對于“串型”危及器官，a通常取絕對值較大的正值；對于“并型”危及器官，a通常取絕對值較小的正值［14‐16］。在本研究中，為了更清晰地表明a值與靶區(qū)和肺組織劑量響應的關(guān)系，對于靶區(qū)選取a的取值范圍為‐100～‐10，取值間隔為10；對于肺組織選取a的取值范圍為0.1～1.0，取值間隔為0.1［17］。

當前應用較為廣泛的TCP 模型是由Bentzen等［18］提出的邏輯模型。TCP的表達式為：

其中，TCD50為TCP 達到50%時所需要的劑量；γ50為腫瘤組織“S”形劑量響應曲線的斜率。TCD50與γ50均由大量臨床數(shù)據(jù)獲得。

NTCP 模型是在TCP 模型的基礎上假設正常組織的體素之間不存在體積效應得來的［18］。NTCP 的表達式與TCP類似：

其中，TD50為正常組織并發(fā)癥概率達到50%時的劑量；γ50為正常組織“S”形劑量響應曲線的斜率，此處可由來取代，其中，m來源于LKB 模型，是與劑量響應曲線的斜率相關(guān)的參數(shù)，由臨床數(shù)據(jù)獲得［18］。

1.2 計劃設計

選取已行放療的15例左側(cè)乳腺癌患者CT 圖像，采用Monaco 5.1 計劃系統(tǒng)進行容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療（Ⅴolumetric Modulated Arc Therapy, ⅤMAT）計劃設計。對每個病例設計4組計劃，分別是靶區(qū)與危及器官均使用物理函數(shù)約束組（DⅤ組），靶區(qū)使用物理函數(shù)、危及器官使用生物函數(shù)約束組（DⅤ+EUD 組），靶區(qū)使用生物函數(shù)、危及器官使用物理函數(shù)約束組（EUD+DⅤ組）以及靶區(qū)與危及器官均使用生物函數(shù)約束組（EUD 組），處方劑量為42.9 Gy/13 F［19］，并確保每個計劃都能達到處方劑量包繞靶區(qū)至少95%靶區(qū)體積的要求。計劃采用單野、雙弧，機架旋轉(zhuǎn)的起始角度為150°，向右側(cè)旋轉(zhuǎn)200°，設置優(yōu)化間隔角度為20°，每野兩弧，控制點為150，最小計算網(wǎng)格為0.3 cm，計算的不確定度為1%。4組計劃優(yōu)化時，設置相同的計算參數(shù)與序列參數(shù)。

1.3 指標計算

采用 Matlab 編程軟件（version 2015a,MathWorks,US）根據(jù)治療計劃導出的劑量體積直方圖（Dose‐Ⅴolume Histogram,DⅤH）編寫程序，分別計算：（1）a取‐100～‐10 且間隔為10 時，各組計劃的靶區(qū)EUD 與TCP；（2）a取0.1～1.0 且間隔為0.1 時，正常肺組織的NTCP。此外，統(tǒng)計并比較靶區(qū)的均勻性指數(shù)（Homogeneity Index, HI）與適形度指數(shù)（ConformityIndex,CI）以及靶區(qū)、危及器官受照劑量等指標。

靶區(qū)HI的計算公式為：

其中，D2%代表靶區(qū)內(nèi)的最大劑量；D98%代表靶區(qū)內(nèi)的最小劑量；D50%為中位劑量，代表靶區(qū)內(nèi)的平均劑量。

靶區(qū)CI的計算公式為：

其中，ⅤT,Pi代表處方劑量包繞靶區(qū)的體積；ⅤT代表靶區(qū)的體積；ⅤPi代表處方劑量包繞的體積［20］。

1.4 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 軟件進行單因素方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)的劑量學比較

表1是乳腺癌計劃靶區(qū)的優(yōu)化結(jié)果，其中Ⅴ42.9為處方劑量包繞靶區(qū)的體積，D2%代表靶區(qū)內(nèi)最大劑量，D98%代表靶區(qū)內(nèi)最小劑量，D50%代表靶區(qū)內(nèi)平均劑量。從表中可知，在靶區(qū)劑量指標方面，EUD 組與EUD+DⅤ組的結(jié)果較為接近，DⅤ組與DⅤ+EUD 組的結(jié)果較為接近。靶區(qū)使用生物函數(shù)的兩組計劃在Ⅴ42.9與D98%方面的結(jié)果略低于靶區(qū)使用物理函數(shù)的兩組，而在D2%與D50%方面的結(jié)果較高。4 種不同的優(yōu)化方法在Ⅴ42.9、D98%、D2%與D50%之間的差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 靶區(qū)相關(guān)指標的優(yōu)化結(jié)果（±s）Tab.1 Optimization results of dosimetric parameters of target areas(Mean±SD)

表1 靶區(qū)相關(guān)指標的優(yōu)化結(jié)果（±s）Tab.1 Optimization results of dosimetric parameters of target areas(Mean±SD)

評估指標Ⅴ42.9/%D2%/Gy D98%/Gy D50%/Gy DⅤ95.98±1.25 46.68±0.25 42.33±0.36 44.71±0.16 DⅤ+EUD 96.07±1.15 46.63±0.36 42.37±0.33 44.65±0.16 EUD 95.27±0.33 47.07±0.53 41.87±0.16 45.56±0.35 EUD+DⅤ95.36±0.52 46.94±0.26 41.90±0.25 45.48±0.14 P值0.031 0.003 0.000 0.000

表2是靶區(qū)各項評估指標的結(jié)果，從中可知4 種優(yōu)化方法在HI、機器跳數(shù)及出束時間方面的差異具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），而CI的比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。另外，EUD 組與EUD+DⅤ組的靶區(qū)劑量均勻性較之另外兩組略差，但在機器跳數(shù)上有明顯的降低。其中，EUD 組相比DⅤ組與DⅤ+EUD 組的機器跳數(shù)降低了約16%。因此靶區(qū)使用生物函數(shù)優(yōu)化的兩組計劃具有更高的治療實施效率。

表2 4組計劃的靶區(qū)評估指標（±s）Tab.2 Evaluation parameters of target areas in 4 groups(Mean±SD)

表2 4組計劃的靶區(qū)評估指標（±s）Tab.2 Evaluation parameters of target areas in 4 groups(Mean±SD)

評估指標HICI機器跳數(shù)/MU出束時間/min DⅤ0.097±0.010 0.829±0.031 1 209.63±111.77 3.37±0.37 DⅤ+EUD 0.095±0.009 0.828±0.025 1 200.39±166.03 3.37±0.35 EUD 0.113±0.013 0.852±0.028 1 006.75±57.22 2.96±0.32 EUD+DⅤ0.111±0.009 0.843±0.025 1 069.84±105.54 3.09±0.30 P值0.000 0.061 0.000 0.002

在靶區(qū)生物劑量方面，本研究首先對計算所得的靶區(qū)EUD 進行了統(tǒng)計學分析。表3是當a值取‐100～‐10 時，4 組計劃靶區(qū)EUD 的分析結(jié)果，從中可知只有當a取‐10 時P值小于0.05，具有統(tǒng)計學意義，而其他值沒有統(tǒng)計學意義。為了進一步確定這4種優(yōu)化方法之間的差異與a取值之間的關(guān)系，進一步擴大了a的取值范圍進行了研究。表4為a取‐15～‐5時，4 組計劃靶區(qū)EUD 的分析結(jié)果，從表中可知，a取‐13～‐5 時，4 種優(yōu)化方法的靶區(qū)EUD 比較均有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。

另外，本研究對計算所得的4種優(yōu)化方法的靶區(qū)TCP也進行了統(tǒng)計學分析，結(jié)果顯示，在‐100～‐10內(nèi)，只有當a取‐10 時P值小于0.05；進一步擴大a的取值范圍后發(fā)現(xiàn)，a取‐13～‐5 時P值均小于0.05，4 種優(yōu)化方法的靶區(qū)EUD 具有統(tǒng)計學差異。圖1顯示a的取值變化與靶區(qū)TCP之間的關(guān)系。

表3 a值取-100～-10時，乳腺癌計劃中靶區(qū)EUD（Gy,±s）Tab.3 EUD of target areas in the treatment plans for breast cancer with a value ranging from-100 to-10(Gy,Mean±SD)

表3 a值取-100～-10時，乳腺癌計劃中靶區(qū)EUD（Gy,±s）Tab.3 EUD of target areas in the treatment plans for breast cancer with a value ranging from-100 to-10(Gy,Mean±SD)

a值‐100‐90‐80‐70‐60‐50‐40‐30‐20‐10 DⅤ45.48±6.76 45.95±6.73 46.54±6.69 47.27±6.63 48.18±6.51 49.30±6.28 50.61±5.84 51.97±5.01 53.21±3.43 54.31±0.62 DⅤ+EUD 45.33±6.41 45.80±6.37 46.37±6.31 47.09±6.21 48.02±6.07 49.19±5.82 50.62±5.38 52.06±4.57 53.27±2.99 54.26±0.54 EUD 45.79±7.20 46.27±7.18 46.86±7.16 47.60±7.12 48.56±7.06 49.80±6.93 51.26±6.57 52.76±5.71 54.35±3.95 55.72±0.82 EUD+DⅤ45.28±6.99 45.77±6.98 46.36±6.96 47.11±6.92 48.09±6.85 49.38±6.72 51.02±6.45 52.70±5.70 54.19±4.08 55.50±0.85 P值0.997 0.997 0.997 0.997 0.996 0.994 0.994 0.961 0.750 0.000

表4 a值取-15～-5時,乳腺癌計劃中靶區(qū)EUD（Gy,±s）Tab.4 EUD of target areas in the treatment plans for breast cancer with a value ranging from-15 to-5(Gy,Mean±SD)

表4 a值取-15～-5時,乳腺癌計劃中靶區(qū)EUD（Gy,±s）Tab.4 EUD of target areas in the treatment plans for breast cancer with a value ranging from-15 to-5(Gy,Mean±SD)

a值‐15‐14‐13‐12‐11‐10‐9‐8‐7‐6‐5 DⅤ53.81±1.91 53.94±1.55 54.05±1.23 54.16±0.96 54.24±0.76 54.31±0.62 54.37±0.53 54.41±0.48 54.45±0.44 54.49±0.42 54.52±0.41 DⅤ+EUD 53.87±1.55 53.98±1.25 54.08±1.00 54.16±0.79 54.23±0.64 54.29±0.54 54.34±0.47 54.38±0.42 54.42±0.39 54.45±0.36 54.48±0.35 EUD 55.07±2.38 55.21±1.99 55.36±1.60 55.49±1.26 55.60±1.00 55.69±0.83 55.77±0.73 55.82±0.67 55.87±0.64 55.91±0.62 55.95±0.61 EUD+DⅤ54.88±2.53 55.02±2.13 55.17±1.73 55.30±1.37 55.41±1.07 55.50±0.85 55.57±0.69 55.63±0.59 55.68±0.52 55.72±0.46 55.76±0.43 P值0.242 0.099 0.019 0.001 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

圖2為其中一例乳腺癌病例通過4 種優(yōu)方法所得的橫斷面劑量分布截圖。4 種優(yōu)化方法的靶區(qū)適形度都較好，且相互間差異不明顯；而EUD 組的劑量梯度相比其他3 組較大，劑量線較為緊密，患側(cè)肺組織的受照劑量更低。

2.2 危及器官的劑量學比較

圖3為上述病例經(jīng)4種方法優(yōu)化后的DⅤH，圖中顯示EUD組PTⅤ的DⅤH曲線明顯向右側(cè)偏移，而雙側(cè)肺組織與心臟組織的DⅤH 曲線明顯向左側(cè)偏移。表5為乳腺癌病例4 種優(yōu)化方法所得肺與心臟各項劑量指標的結(jié)果，從中可以發(fā)現(xiàn)，EUD 組中患側(cè)肺的受照劑量相比于另外3組較低，且在患側(cè)肺的各項劑量指標中，4 種優(yōu)化方法在Ⅴ5、Ⅴ10、Ⅴ30、Dmean的差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而患側(cè)肺Ⅴ20、健側(cè)肺劑量體積指標及心臟Ⅴ10、Ⅴ30、Dmean的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

圖1 TCP與a值關(guān)系圖Fig.1 Relationship between a value and tumor control probability(TCP)

除此之外，本研究還對a取0.1～1.0 時患側(cè)肺組織的EUD 進行了計算和統(tǒng)計，結(jié)果如表6所示。4 種優(yōu)化方法所得的患側(cè)肺EUD 比較具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中EUD組在患側(cè)肺組織的EUD平均值明顯低于其余3 組。另外DⅤ組與DⅤ+EUD 組的患側(cè)肺EUD 值結(jié)果較為接近，且高于靶區(qū)使用生物函數(shù)優(yōu)化的兩組；EUD 組的患側(cè)肺EUD 值明顯是最低的；患側(cè)肺組織的EUD 值隨a取值增加而呈逐漸增大的變化趨勢。

表7為乳腺癌計劃中對冠狀動脈左前降支（Left Anterior Descending Artery,LAD）、脊髓以及右側(cè)乳腺組織各項劑量指標進行統(tǒng)計學分析的結(jié)果，結(jié)果顯示4種優(yōu)化方法所得的右側(cè)乳腺組織Dmax的比較具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而LAD、脊髓及右側(cè)乳腺組織的其它劑量指標之間的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在靶區(qū)方面，生物函數(shù)優(yōu)化能夠明顯提高靶區(qū)的平均劑量，在DⅤH 上體現(xiàn)為曲線明顯向右側(cè)偏移。與此同時，靶區(qū)內(nèi)的最大劑量也隨之提高，進而使得靶區(qū)劑量均勻性在一定程度上有所降低，而4種優(yōu)化方法之間的靶區(qū)適形度并沒有明顯差異。本研究認為，生物函數(shù)在對靶區(qū)劑量進行計算時會對靶區(qū)內(nèi)的劑量冷點更為敏感，而對劑量熱點不夠敏感，因此在提高靶區(qū)內(nèi)冷點劑量的同時不能更加有效控制熱點的劑量，從而使得靶區(qū)平均劑量與最大劑量有明顯提高，也在一定程度上降低了靶區(qū)劑量的均勻性。另外，在計劃優(yōu)化結(jié)果中還可以發(fā)現(xiàn)，靶區(qū)使用生物函數(shù)優(yōu)化的機器跳數(shù)明顯低于使用物理函數(shù)優(yōu)化的兩組，其中EUD 組比DⅤ組和DⅤ+EUD 組的機器跳數(shù)均降低了約16%，出束時間也明顯減少，所以，生物函數(shù)優(yōu)化明顯提高了治療實施效率，更適用于我國當前放療的現(xiàn)狀［21］。本研究還發(fā)現(xiàn)，當a取‐13～‐5 時，4 種優(yōu)化方法之間的差異具有統(tǒng)計學意義；而當a取‐100～‐14 時，4 種優(yōu)化方法之間的差異無統(tǒng)計學意義。針對乳腺癌靶區(qū)更合適的a值還需通過進一步的研究確定。

圖2 橫斷面劑量分布圖Fig.2 Cross section dose distributions

圖3 4組計劃的DVHFig.3 Dose-volume histogram of 4 groups of plans optimized by different methods

在危及器官方面，使用生物函數(shù)優(yōu)化明顯降低了患側(cè)肺組織的受照劑量，體現(xiàn)出了其在保護正常肺組織方面的絕對優(yōu)勢。而在降低右側(cè)乳腺組織最大劑量方面，物理函數(shù)更有優(yōu)勢。除此之外，心臟、LAD 與脊髓的各項劑量指標與生物函數(shù)、物理函數(shù)優(yōu)化之間的關(guān)系并不明顯，經(jīng)分析認為原因首先是劑量分布在一定程度上存在“劑量動態(tài)平衡”，當患側(cè)肺組織的劑量被限制到一定程度時，部分劑量曲線會不同程度地向旁邊的心臟或健側(cè)肺組織偏移；其次，脊髓距離靶區(qū)較遠，受到的照射劑量大多數(shù)由

散射造成，所以4種優(yōu)化方法之間的差異不足以體現(xiàn)生物函數(shù)與物理函數(shù)的優(yōu)勢；另外，不同病人LAD 的生長位置各不相同，從而導致了其與靶區(qū)之間的距離不同，4種優(yōu)化方法中LAD劑量的差異受其與靶區(qū)之間相對位置的影響較大。

表5 肺與劑量指標（±s）Tab.5 Dosimetric index of the heart and lungs(Mean±SD)

表5 肺與劑量指標（±s）Tab.5 Dosimetric index of the heart and lungs(Mean±SD)

評估指標患側(cè)肺健側(cè)肺Ⅴ5/%Ⅴ10/%Ⅴ20/%Ⅴ30/%Dmean/GyⅤ5/%Ⅴ10/%Dmean/GyⅤ10/%Ⅴ30/%Dmean/Gy心臟DⅤ68.19±12.43 39.46±5.64 26.21±4.15 19.13±3.52 12.06±1.54 24.98±12.03 5.37±4.44 3.15±0.81 34.70±14.19 7.15±4.86 8.72±2.40 DⅤ+EUD 60.28±6.51 39.69±3.95 27.40±3.67 20.61±3.16 12.17±1.36 25.10±11.52 5.25±4.26 3.14±0.82 35.25±14.55 6.19±3.86 8.46±2.22 EUD 52.67±7.36 35.19±4.65 24.11±3.72 17.21±2.96 10.62±1.40 24.21±12.15 5.15±4.72 3.03±0.85 30.63±12.12 5.03±3.73 7.77±1.87 EUD+DⅤ63.41±12.15 37.83±4.69 24.72±4.32 17.57±3.79 11.34±1.70 24.96±9.08 6.26±4.44 3.15±0.67 27.34±12.44 6.19±4.84 7.58±2.24 P值0.001 0.046 0.111 0.030 0.023 0.996 0.898 0.968 0.333 0.617 0.433

表6 患側(cè)肺的EUD（Gy,±s）Tab.6 EUD of the ipsilateral lung(Gy,Mean±SD)

表6 患側(cè)肺的EUD（Gy,±s）Tab.6 EUD of the ipsilateral lung(Gy,Mean±SD)

a值0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 DⅤ6.13±1.21 6.60±1.25 7.11±1.30 7.68±1.37 8.29±1.44 8.95±1.52 9.64±1.61 10.37±1.70 11.12±1.80 11.89±1.89 DⅤ+EUD 5.74±0.91 6.27±0.98 6.86±1.05 7.50±1.14 8.20±1.23 8.94±1.32 9.73±1.42 10.54±1.51 11.38±1.61 12.23±1.70 EUD 4.73±0.93 5.17±1.00 5.66±1.07 6.21±1.14 6.81±1.22 7.46±1.31 8.15±1.39 8.87±1.48 9.62±1.57 10.40±1.65 EUD+DⅤ5.56±1.21 6.00±1.27 6.49±1.34 7.03±1.43 7.61±1.52 8.24±1.62 8.90±1.72 9.60±1.83 10.32±1.95 11.06±2.06 P值0.007 0.008 0.010 0.012 0.015 0.019 0.023 0.027 0.032 0.036

表7 LAD、脊髓及右側(cè)乳腺組織劑量指標分析結(jié)果（±s）Tab.7 Dosimetric parameters of LAD,spinal cord and right-sided breast(Mean±SD)

表7 LAD、脊髓及右側(cè)乳腺組織劑量指標分析結(jié)果（±s）Tab.7 Dosimetric parameters of LAD,spinal cord and right-sided breast(Mean±SD)

評估指標LAD脊髓右側(cè)乳腺Dmax/Gy Dmean/Gy Dmax/GyⅤ5/%Dmax/Gy Dmean/Gy DⅤ30.39±4.52 17.32±4.03 4.41±1.51 10.16±8.95 6.67±0.81 2.59±0.51 DⅤ+EUD 34.14±3.74 17.39±3.87 3.40±1.75 12.43±6.66 7.46±1.18 2.69±0.48 EUD 31.21±4.53 15.70±4.43 3.61±2.35 11.41±7.06 6.95±1.03 2.67±0.46 EUD+DⅤ30.76±5.09 16.56±4.44 3.70±1.95 11.09±8.90 6.22±0.68 2.68±0.48 P值0.102 0.664 0.504 0.890 0.006 0.935

總之，生物函數(shù)優(yōu)化在提高乳腺癌計劃的靶區(qū)劑量以及降低患側(cè)肺組織劑量方面體現(xiàn)出了非常明顯的優(yōu)勢，能夠在確保靶區(qū)適形度的前提下提高靶區(qū)的劑量，同時還可以盡可能地減少患側(cè)肺組織的受照劑量，對乳腺癌放療提高TCP、降低NTCP 起到積極的作用。本研究認為在乳腺癌中可使用EUD 組的方法進行放療計劃的優(yōu)化，尤其是當前大分割放療模式逐漸盛行的時代，生物優(yōu)化在未來放療中能夠發(fā)揮的作用不可忽視［22］。然而本研究仍存在一些不足之處，當前放療即將進入“精確放療”的時代，研究中所使用的相關(guān)生物學參數(shù)均由早期大量臨床經(jīng)驗獲得，因而較為陳舊，下一步還要通過大量臨床工作來獲取更新的組織生物學參數(shù)，以便挖掘生物函數(shù)在放療計劃中的潛能。