應激性高血糖對重型顱腦損傷術后患者預后的影響

張寧，韓雙劍，于凡，趙文靜

(1徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，江蘇 徐州 221000；2徐州醫(yī)科大學麻醉學院麻醉系，江蘇 徐州 221004)

顱腦損傷是指頭部受到打擊，引起腦組織結(jié)構(gòu)破壞和神經(jīng)功能紊亂的疾病，隨著經(jīng)濟和交通的發(fā)展，近年來其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，目前已成為全身創(chuàng)傷發(fā)生率的第二位，且致殘率和死亡率居于首位[1]，給社會和家庭帶來了沉重的打擊和經(jīng)濟負擔。重型顱腦損傷診斷的標準為格拉斯哥昏迷評分(Glasgow Coma Scale，GCS)3～8分、傷后昏迷6 h以上，或在傷后24 h內(nèi)意識情況惡化、再次昏迷6 h以上者。重型顱腦損傷發(fā)病率占所有顱腦損傷的10%～20%。與顱腦損傷相關的應激反應可誘發(fā)一種短期的以高血糖為特征的糖代謝紊亂，即應激性高血糖(stress-induced hyperglycemia，SIH)，這種并發(fā)癥通常也發(fā)生于患有燒傷、心肌梗死、中風等嚴重疾病患者[2]。許多研究表明，入院時高血糖可通過多種機制損害機體，與創(chuàng)傷性腦損傷患者的發(fā)病率和死亡率相關[3]。入院時高血糖可能發(fā)生于SIH患者，也可能發(fā)生于糖尿病(diabetes mellitus,DM)患者，然而很少有研究評估SIH和DM對創(chuàng)傷人群結(jié)局的不同影響。本研究回顧性分析165名重型顱腦損傷術后患者，從應激性高血糖的角度，通過與正常血糖及糖尿病患者的比較，分析不同血糖水平對預后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性隊列研究。選擇2016年1月至2018年12月入住徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院重癥監(jiān)護室(intensive care unit,ICU)的重型顱腦損傷術后患者。納入標準：(1)明確急性顱腦損傷病史，均行CT檢查明確診斷；(2)入院時GCS 3～8分，傷后昏迷或再昏迷6 h以上；(3)顱腦外傷后24 h內(nèi)在我院行初次手術治療并入住ICU；(4)年齡≥18歲。排除標準：(1)既往有腦出血、腦梗死等神經(jīng)系統(tǒng)疾病；(2)伴有其他部位嚴重創(chuàng)傷致失血性休克；(3)入ICU前輸注含糖液體；(4)住院時間<3 d；(5)規(guī)律使用可引起血糖升高的藥物；(6)甲亢、內(nèi)分泌腫瘤、急性胰腺炎等可引起血糖升高的疾??；(7)妊娠期婦女。剔除標準：(1)患者中途放棄治療；(2)資料不全，28 d內(nèi)隨訪失敗患者。

1.2 臨床資料

收集165例重型顱腦損傷術后患者的基線資料：性別，年齡，入院時GCS評分，平均動脈壓，顱腦損傷類型，合并腦疝及疾病(高血壓、糖尿病、冠心病)情況，手術時間等臨床資料。

1.3 資料分組

入ICU后收集采用試紙法首次測得的隨機血糖信息，按糖尿病診療指南，依據(jù)糖尿病史、隨機血糖測試(random blood glucose,RBG)及糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbAlc)水平，將患者分為正常血糖組(RBG<11.1 mmol/L，HbAlc<6.5%，無糖尿病史)、糖尿病組(RBG≥11.1 mmol/L，HbAlc ≥ 6.5%，有糖尿病史)以及應激性高血糖組(RBG≥11.1 mmol/L，HbAlc<6.5%，無糖尿病史)。入ICU后3組患者均依據(jù)第4版《重型顱腦損傷救治指南》[4]予脫水降顱壓、營養(yǎng)腦神經(jīng)、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、亞低溫、預防感染、預防深靜脈血栓等治療。

1.4 觀察指標

收集患者入ICU首次血糖值、24 h動脈血乳酸值，第一天患者的血常規(guī)(hemoglobin,Hb)、白蛋白(albumin,ALB)、肝功能[天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)]、腎功能[血肌酐(serum creatinine,SCr)]、凝血功能等指標。收集3組患者ICU住院時間及住院28 d時死亡率，入ICU后4周內(nèi)繼發(fā)院內(nèi)感染、腦梗死、下肢深靜脈血栓形成、急性腎功能衰竭等情況。(1)肺部感染以痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)出病原菌陽性，結(jié)合胸片或胸部CT為標準；顱內(nèi)感染以腦脊液生化、常規(guī)、培養(yǎng)結(jié)果為標準，血行感染以血培養(yǎng)為標準。(2)外傷性腦梗死CT診斷標準：有明確的頭部外傷史；傷后出現(xiàn)腦梗死癥狀；CT檢查表現(xiàn)腦實質(zhì)內(nèi)低密度灶。(3)下肢深靜脈血栓形成：以彩超報告為準，每周2次下肢靜脈彩超檢查，記錄1、2、4周患者有無下肢深靜脈血栓。(4)急性腎功能衰竭(acute kidney injury, AKI)定義：48 h內(nèi)SCr上升≥26.5 μmol/L(≥0.3 mg/dl)，或7 d內(nèi)SCr升至≥1.5倍基線值，或連續(xù)6 h尿量<0.5 ml/(kg·h)。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者基線資料比較

每組納入55人，共165人。糖尿病患者多合并高血壓病史；3組患者在性別構(gòu)成比、年齡、合并腦疝、入院平均動脈壓、GCS評分、手術時間等方面差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 3組患者基線資料比較

2.2 3組患者入ICU后24 h內(nèi)實驗室指標比較

3組血糖水平不同，差異有統(tǒng)計學意義；3組24 h乳酸水平有統(tǒng)計學差異，第一天3組血紅蛋白、白細胞、凝血功能及肝腎功能情況無統(tǒng)計學意義，實驗室指標較均衡(表2)。

表2 3組患者入ICU后24 h內(nèi)臨床指標比較

2.3 3組患者28 d病死率的生存分析

應激性高血糖組28 d病死率>糖尿病組>正常血糖組(χ2=12.599，P=0.002)。兩兩比較應激性高血糖組死亡率較正常血糖組及糖尿病組均明顯升高(均P<0.05)，正常血糖組與糖尿病組相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表3，圖1)。

表3 3組患者4周內(nèi)并發(fā)癥情況及ICU住院時間與28 d病死率比較

圖1 3組患者Kaplan-Meier生存曲線比較

2.4 3組患者4周內(nèi)的并發(fā)癥及ICU住院時間比較

應激性高血糖組患者4周內(nèi)肺部感染發(fā)生率顯著高于正常血糖組(P<0.05)，而較糖尿病組有所升高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3組之間顱內(nèi)感染、繼發(fā)腦梗死、下肢深靜脈血栓形成、急性腎功能衰竭等并發(fā)癥發(fā)生情況無統(tǒng)計學差異，3組ICU住院時間比較也無統(tǒng)計學差異(P>0.05，表3)。

2.5 影響重型顱腦損傷術后患者28 d預后的多因素Cox比例風險回歸模型分析

經(jīng)校正年齡，GCS評分，入院平均動脈壓，是否合并腦疝，入院24 h乳酸值，初次血糖值，第一天血紅蛋白、氧合指數(shù)、白細胞計數(shù)后，多變量Cox 比例風險回歸模型分析結(jié)果顯示，年齡(HR=1.039，95%CI=1.004～1.076)、合并腦疝(HR=5.999，95%CI=3.140～11.461)、乳酸水平(HR=1.301，95%CI=1.054～1.606)、高血糖(HR=1.159，95%CI=1.070～1.256)、氧合指數(shù)(HR=0.989，95%CI=0.980～0.998)及白細胞計數(shù)(HR=1.135，95%CI=1.047～1.231)是影響重型顱腦損傷術后患者的獨立因素(表4)。

表4 影響重型顱腦損傷術后患者28 d預后的多因素 Cox 回歸分析

3 討 論

入住ICU患者常因大手術、各種創(chuàng)傷、心腦血管意外等導致機體發(fā)生應激反應。應激性高血糖是指機體在急性疾病強烈刺激下，神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生應激性紊亂和全身炎性介質(zhì)過度釋放，造成機體能量和物質(zhì)代謝異常，出現(xiàn)以高血糖為特征的糖代謝紊亂，可作為危重癥患者監(jiān)測應激反應的標志[5,6]。據(jù)文獻報道，ICU應激性高血糖的發(fā)生率約為43%～50%[7]。

有研究表明，應激性高血糖可通過使無氧酵解增加引起腦組織乳酸堆積、降低免疫功能、電解質(zhì)紊亂等途徑影響患者的預后。目前有許多動物實驗及臨床研究均已證實顱腦損傷后可有不同程度的高血糖，而且血糖的水平與顱腦損傷的嚴重程度及預后密切相關。瑞典一項包含267名中重度顱腦損傷患者(GCS評分3～12分)的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，顱腦損傷后高血糖的發(fā)生率可高達87%，且與損傷程度相關，預后不良的患者血糖水平明顯高于預后較好的患者，在較嚴重的顱腦損傷患者中，血糖水平高于200 mg/dl的患者預后較差[8]。本研究結(jié)果顯示，應激性高血糖組的患者較正常血糖組患者28 d病死率及并發(fā)癥發(fā)生率高，可證實應激性高血糖對重型顱腦損傷患者的預后有不良影響。

近年來有研究提示，同樣是高血糖狀態(tài)，單純應激性高血糖患者較糖尿病患者死亡風險更高。一項關于膿毒血癥患者的meta分析顯示，即使血糖水平無差異，無糖尿病病史的應激性高血糖患者幾乎為糖尿病患者的2倍[9]。國內(nèi)也有類似的研究，一項對重癥腦血管病患者的回顧性研究結(jié)果表明，應激性高血糖患者死亡率約是正常血糖患者的5倍，糖尿病患者的2倍，并發(fā)癥也較其他2組較高[10]，可見單純應激性高血糖患者的預后更差。既往關于應激性高血糖對重型顱腦損傷術后患者的影響多是只比較應激性高血糖患者與正常血糖患者的預后，而本研究從應激性高血糖的角度，回顧性分析正常血糖、糖尿病及應激性高血糖3種不同血糖水平的顱腦損傷患者的預后，結(jié)果顯示SIH組28 d病死率較糖尿病組患者高，肺部并發(fā)癥發(fā)生率也較糖尿病組高，但差異無統(tǒng)計學意義，這一結(jié)果考慮可能與樣本量較小有關。有關糖尿病對危重疾病的“保護”作用，有人認為是由于糖尿病患者在長期慢性高血糖狀態(tài)下適應性增強，對高水平的血糖狀態(tài)耐受性更強，也更能適應血糖在較高范圍內(nèi)的波動[11]，但有關的病理生理機制仍需進一步探索。

本研究的多變量Cox比例風險回歸模型分析結(jié)果顯示，年齡、合并腦疝、乳酸水平、應激性高血糖、氧合指數(shù)及白細胞計數(shù)是影響重型顱腦損傷術后患者的獨立危險因素，其結(jié)果與大量研究相符合[12-14]，也可進一步證實應激性高血糖是影響顱腦損傷術后患者預后的危險因素。

綜上所述，顱腦損傷術后患者出現(xiàn)應激性高血糖是預后不良的重要信號，需引起臨床醫(yī)師的注意。顱腦損傷后患者除常規(guī)治療外，應注意監(jiān)測血糖，將血糖維持在適當?shù)乃?。而有關應激性高血糖及糖尿病對顱腦損傷術后患者預后影響的不同，需要進行大樣本量的研究，以期得出疾病規(guī)律，指導臨床實踐，改善顱腦損傷術后患者的預后。