TACE聯(lián)合125I粒子植入治療原發(fā)性肝癌合并肝外轉(zhuǎn)移的療效分析*

朱 超,劉會春,胡小四,龐 青,周 磊,陳石磊

蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院肝膽外科，安徽蚌埠 233000

原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤，我國最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，原發(fā)性肝癌的5年相對生存率較低，僅為12.1%，男性患者較女性多見，男女比例約為3.5∶1[1]。隨著治療手段及水平的不斷提升，原發(fā)性肝癌患者的生存效益得到了明顯改善，但部分患者合并肝外轉(zhuǎn)移導致其預后較差。原發(fā)性肝癌合并肝外轉(zhuǎn)移一般呈多發(fā)且患者處于肝癌晚期，手術(shù)治療不能有效控制腫瘤的進展，化療效果亦不佳，所以需要使用其他的治療方式。對于不能使用手術(shù)切除治療的中晚期肝癌患者，經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是主要的治療方式之一[2]。125I粒子植入治療惡性腫瘤已有100多年歷史，125I粒子近距離照射腫瘤的療效顯著，近年來已成為一種新的微創(chuàng)治療方式[3]。筆者回顧性分析了2011年11月至2018年5月在本院行TACE聯(lián)合125I粒子植入治療原發(fā)性肝癌合并肝外轉(zhuǎn)移的患者39例，旨在評價其安全性、有效性并分析影響患者預后的因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2011年11月至2018年5月本院采用TACE聯(lián)合125I粒子植入治療的原發(fā)性肝癌合并肝外轉(zhuǎn)移的39例患者納入研究。納入標準：(1)臨床診斷為原發(fā)性肝癌合并肝外轉(zhuǎn)移[根據(jù)病史、血清甲胎蛋白(AFP)水平，超聲、CT、MRI、PET-CT等]；(2)凝血功能基本正常(PT≤17.0 s)，無出血傾向；(3)無嚴重肝腎功能不全。排除標準：(1)近期有消化道出血；(2)穿刺路徑上有較大支氣管、大血管；(3)大量腹水。男32例，女7例；年齡41～78歲，平均(57.4±10.5)歲；肝外單發(fā)轉(zhuǎn)移灶36例(19例肺轉(zhuǎn)移、9例骨轉(zhuǎn)移、4例腹膜后轉(zhuǎn)移、3例腎上腺轉(zhuǎn)移、1例胸壁轉(zhuǎn)移)，肝外多發(fā)轉(zhuǎn)移灶3例(2例肺轉(zhuǎn)移伴頸部轉(zhuǎn)移、1例骨轉(zhuǎn)移伴腹膜后轉(zhuǎn)移)；AFP≥400 ng/mL 16例，AFP<400 ng/mL 23例；肝功能Child-Pugh A級28例，B級11例；轉(zhuǎn)移灶≥5 cm 15例，<5 cm的24例。39例患者均順利完成TACE及CT引導下125I粒子植入。TACE次數(shù)：1～16次，平均4.0次；125I粒子植入次數(shù)：1～5次，平均1.4次；125I粒子植入總數(shù)：5～215粒，平均45.6粒。

1.2儀器 (1)GE公司數(shù)字減影血管造影(DSA)機，(2)18G穿刺針，(3)125I粒子，放射活度為0.5～0.8 mci/粒,半衰期為59.43 d，(4)高壓注射器，(5)西門子32排CT機。

1.3方法 TACE：常規(guī)消毒、鋪巾，采用Seldinger技術(shù)穿刺股動脈，在DSA透視下將5F造影導管送至腹腔干，明確腫瘤供血動脈，且無肝動靜脈瘺后進行灌注化療及栓塞。經(jīng)導管緩慢推注4 mg雷替曲塞，在10～20 mL碘化油中混合30 mg多柔比星緩慢推注后對腫瘤供血動脈進行栓塞。125I粒子植入：根據(jù)CT、MRI對轉(zhuǎn)移瘤大小和形態(tài)的測量，采用放射性粒子植入系統(tǒng)(TPS)制訂術(shù)前計劃和劑量，獲得穿刺位置和粒子數(shù)。CT掃描確定第一穿刺點，以18G套管針穿刺腫瘤，兩針間距1～1.5 cm，經(jīng)兩穿刺針分別植入放射性125I粒子。植入成功后，再次進行CT掃描，觀察粒子植入情況，判斷是否需要進行補植。術(shù)后給予止血、止痛、吸氧、監(jiān)測血壓。

1.4評價標準[4]在125I粒子植入術(shù)后1月余行影像學檢查。(1)完全緩解(CR)：治療后影像學未發(fā)現(xiàn)腫瘤低密度灶；(2)部分緩解(PR)：治療后影像學提示腫瘤體積縮小>50%；(3)病灶穩(wěn)定(SD)：治療后影像學提示腫瘤無任何改變；(4)進展(PD)：治療后影像學提示腫瘤體積增大>25%?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計學處理 采用SPSS25.0軟件進行統(tǒng)計分析。采用K-M生存曲線及單因素、多因素Cox模型進行預后分析，檢驗標準(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1療效 CR、PR、SD、PD分別為8、20、5、6例，總有效率為71.7%(28/39)。中位生存時間為19.0個月，3、6、12、24個月的累計生存率分別為97.4%、84.6%、61.5%、38.5%，見圖1。

圖1 生存曲線

2.2不良反應 TACE術(shù)后，25.6%(10/39)的患者出現(xiàn)疼痛，20.5%(8/39)的患者出現(xiàn)惡心嘔吐，15.4%(6/39)的患者出現(xiàn)發(fā)熱；125I粒子植入術(shù)后有33.3%(13/39)的患者出現(xiàn)疼痛，12.8%(5/39)的患者出現(xiàn)發(fā)熱，2.6%(1/39)的患者出現(xiàn)咳血痰；予以對癥處理后均好轉(zhuǎn)；無圍術(shù)期死亡病例，無氣胸、肝膿腫、腹腔大出血等術(shù)后嚴重并發(fā)癥。

2.3預后因素分析 共納入性別、年齡、AFP等6個因素，單因素分析顯示：AFP≥400 ng/mL和Child-Pugh分級B級是影響患者生存時間的因素，見表1。對上述兩個因素進行Cox多因素回歸模型分析：AFP≥400 ng/mL和Child-Pugh分級B級是影響患者預后的獨立危險因素，HR分別為3.181(95%CI：1.335～7.581，P=0.009)、3.575(95%CI：1.358～9.408，P=0.010)。

表1 影響患者預后的單因素分析

3 討 論

對于不可采用切除術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者，TACE常作為姑息性治療方案之一。TACE是將導管插入原發(fā)性肝癌的主要供血動脈中，注入特定的化療藥物及碘化油乳劑，化療藥物起拮抗作用，其濃度在腫瘤部位增高，可直接殺死癌細胞，造成腫瘤壞死，降低腫瘤生長速度。碘化油與化療藥物混合除了可以栓塞動脈，阻斷腫瘤血供外，也可使化療藥物緩慢釋放，誘導腫瘤細胞凋亡。125I粒子植入是一種微創(chuàng)靶向治療技術(shù)。HE等[5]采用125I粒子治療原發(fā)性肝癌的肝外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，12個月和24個月累計生存率分別為64.3%、43.4%，與本研究結(jié)果相似。李科等[6]采用TACE聯(lián)合洛鉑治療晚期肝癌肺轉(zhuǎn)移，總有效率20.45%，明顯低于本研究(71.7%)。BERGER等[7]研究表明僅接受索拉非尼治療的肝癌合并肝外轉(zhuǎn)移的患者，中位生存時間為7.4個月，同樣明顯低于本研究(19.0個月)。125I釋放的γ射線主要作用于腫瘤細胞中的乏氧細胞，誘發(fā)不同細胞周期中的乏氧細胞DNA雙螺旋斷裂，導致其永久損傷，不可修復[8]。125I近距離照射具有局部劑量高，放射強度小，有效距離短等優(yōu)勢；與外照射相比，腫瘤靶區(qū)具有較高放射劑量，能有效減少腫瘤再增殖的風險；放射劑量會隨距離放射源距離的增加而迅速下降，可以有效保護周圍組織臟器，減少并發(fā)癥[9]。因125I釋放低能量射線，為減少對陪護及醫(yī)務人員的輻射損傷，陪護人員應盡量與患者保持1 m以上的距離；醫(yī)務人員近距離操作時應在粒子植入部位覆蓋含鉛橡膠布或穿鉛衣。TACE及125I粒子植入術(shù)后，部分患者出現(xiàn)疼痛、發(fā)熱等不適癥狀，經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)。無術(shù)后嚴重并發(fā)癥及圍術(shù)期死亡病例，說明此治療手段是安全可行的。

本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前AFP≥400 ng/mL和Child-Pugh分級B級是影響患者生存時間的獨立危險因素，腫瘤大小不影響患者生存時間。中國原發(fā)性肝癌診治指南支持血清AFP作為原發(fā)性肝癌的早期篩查手段[10]。AFP水平是原發(fā)性肝癌的重要預后因素[11]，Child-Pugh分級影響原發(fā)性肝癌伴骨轉(zhuǎn)移患者的預后[12]，與本研究結(jié)果一致；腫瘤大小也影響肝癌伴骨轉(zhuǎn)移患者的預后[12]，與本研究結(jié)果不一致。本研究病例數(shù)較少，研究設計為回顧性研究，無對照組，因此結(jié)果可能存在一定的偏移，需擴大樣本量并行多中心隨機對照研究。

總之，TACE聯(lián)合125I粒子植入治療原發(fā)性肝癌合并肝外轉(zhuǎn)移安全、有效，具有療效顯著，創(chuàng)傷小，患者生存率高等優(yōu)點，值得臨床推廣應用。