D-二聚體聯(lián)合纖維蛋白降解產(chǎn)物預測急性主動脈夾層院內(nèi)死亡風險的研究

潘小高，柴湘平，楊貴芳，賀華平，周陽，彭文

急性主動脈夾層是一種嚴重的大血管病變，約占急性主動脈綜合征的85%～95%，近年來，急性主動脈夾層發(fā)病率上升,約為每10 萬人中4～7例，約3%患者發(fā)生猝死，院內(nèi)總死亡率27%以上[1-2]。患者不良預后常見于動脈夾層破裂或嚴重并發(fā)癥（包括心包填塞、心肌或腸系膜缺血、腦缺血、急性腎功能不全等）患者[1]。早有研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體及纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）是急性主動脈夾層患者院內(nèi)死亡獨立危險因素[2-4]，但鮮有聯(lián)合兩個指標預測急性主動脈夾層死亡風險的研究。本研究通過回顧性分析急性主動脈夾層患者入院早期D-二聚體和FDP 水平，并探討其對急性主動脈夾層患者發(fā)生院內(nèi)死亡的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集中南大學湘雅二醫(yī)院2017年1月至2017年12月383例急性主動脈夾層住院患者的病例資料。所有患者均經(jīng)血管彩色多普勒超聲、胸部CT 或MRI 排除了肢體血管栓塞、肺栓塞，經(jīng)病史和體格檢查排除近期發(fā)生心肌梗死、腦血管意外、經(jīng)歷手術等患者。所有急性主動脈夾層患者均通過胸部CT、MRI 或者外科手術予以確診。依據(jù)Stanford 分型,主動脈夾層分為A 型和B 型。從出現(xiàn)癥狀到確診在14 天以內(nèi)被定義為急性主動脈夾層，大于14 天為慢性主動脈夾層[3]。

依據(jù)患者院內(nèi)結局分為生存組（n=317）和死亡組（n=66）。收集兩組患者的一般資料、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、入院收縮壓和舒張壓、治療方式、Stanford A 型主動脈夾層和Stanford B 型主動脈夾層的比例以及生化指標等。

1.2 研究方法

所有患者均在入院24 小時內(nèi)抽取外周血，采用免疫比濁法檢測D-二聚體和FDP 水平，全自動生化分析儀檢測其余生化指標，由本院檢驗科負責測定。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（） 表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗或t'，檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，進行Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用單因素及多因素Logistic 探討住院期間死亡的影響因素。繪制ROC 曲線確定D-二聚體和FDP 的敏感度+特異度最大值計算最佳臨界點。采用Delong-Delong 非參數(shù)法比較兩預測模型ROC曲線AUC 評價預測價值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 生存組與死亡組一般資料比較（表1）

本組383例急性主動脈夾層患者中，男性307例（80.16%），平均年齡（52.72±12.26）歲。院內(nèi)死亡率為17.23%（66/383)。死亡組患者的D-二聚體、FDP 水平、Stanford A 型主動脈夾層患者比例、非手術治療的患者比例均明顯高于生存組（P均＜0.001），入院舒張壓低于生存組（P＜0.0001）。兩組患者的其他一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），

2.2 急性主動脈夾層患者發(fā)生院內(nèi)死亡的危險因素

進一步將單因素Logistic 回歸分析中入院舒張壓、Stanford 分型、治療方式、D-二聚體水平、FDP 水平代入多因素Logistic 逐步回歸方程，結果顯示（表2）：手術治療（OR=0.02，95%CI：0.01～0.06，P＜0.01）和B 型夾層病變（OR=0.02，95%CI：0.01～0.07，P＜0.01）是AAD患者院內(nèi)死亡的保護因素，D-二聚體水平（OR=1.04，95%CI：1.00～1.08，P＜0.05）和FDP 水平（OR=1.01，95%CI：1.00～1.01，P＜0.05）是患者死亡的獨立危險因素。

表1 死亡組和生存組患者的一般資料比較[例（%）]

表2 急性主動脈夾層患者院內(nèi)死亡危險因素Logistic 多因素分析

2.3 D-二聚體聯(lián)合FDP 預測患者院內(nèi)死亡的預測價值

應用ROC 曲線分析D-二聚體聯(lián)合FDP 對患者院內(nèi)死亡的預測價值（圖1），應用Logistic回歸模型轉化，形成D-二聚體聯(lián)合FDP 的預測概率（D-二聚體+FDP）。ROC 曲線分析結果：當D-二聚體為4.45 μg/ml 的最佳界值時，AUC為0.748，敏感度、特異度分別為71.21% 和67.19%。當D-二聚體聯(lián)合FDP 時，AUC 為0.776，采用Delong-Delong 非參數(shù)法比較兩模型預測價值（表3），提示D-二聚體聯(lián)合FDP 對患者死亡的預測價值優(yōu)于單獨應用D-二聚體的預測價值（P＜0.05）。

圖1 D-二聚體及D-二聚體聯(lián)合FDP 預測急性主動脈夾層患者院內(nèi)死亡的ROC 曲線

表3 兩模型ROC 曲線分析的比較

3 討論

Stanford A 型急性主動脈夾層院內(nèi)死亡率較高，可能與這類患者發(fā)生心包填塞、臟器灌注不良綜合征等嚴重并發(fā)癥相關[2,5]。本研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體、FDP、夾層類型、治療方式與急性主動脈夾層患者院內(nèi)死亡明顯相關，與糖尿病、高血壓、吸煙與院內(nèi)死亡無關，這與既往研究一致[4-6]。本研究中，死亡患者的D-二聚體與FDP 水平顯著升高，我們進一步應用ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，D-二聚體聯(lián)合FDP預測院內(nèi)死亡的價值優(yōu)于單獨使用D-二聚體。

D-二聚體與FDP 均為纖溶產(chǎn)物，是凝血和纖溶過程的標志物。急性主動脈夾層患者的D-二聚體與FDP 水平升高可能與主動脈內(nèi)膜破損撕裂、動脈平滑肌層中組織因子暴露，激活外源性凝血途徑，促使凝血級聯(lián)反應，繼而激活纖溶過程有關[7]。Weber 等[8]于2003年首次應用D-二聚體作為急性主動脈夾層的診斷標志物；Hagiwara 等[9]曾研究發(fā)現(xiàn)FDP ≥5.6 μg/ml，診斷急性主動脈夾層敏感度為100%；隨后大量研究證實[1,9-10]，急性主動脈夾層早期，D-二聚體與FDP 水平升高，可用于快速診斷。但隨著急性主動脈夾層的進展，血流由破損的內(nèi)膜進入動脈中層，由于血流壓力的驅動作用，導致內(nèi)膜及中層撕裂程度加重，后續(xù)凝血和纖溶過程愈活躍，因此，D-二聚體和FDP 也可以反映急性主動脈夾層的進展程度。Kitada 等[3]發(fā)現(xiàn)FDP ≥20 μg/ml 是Stanford B 型急性主動脈夾層患者1年不良預后的獨立危險因素。Itagaki 等[11]發(fā)現(xiàn),D-二聚體直接反映患者預后，與手術治療方式、腔內(nèi)血栓形成、臟器缺血等密切相關；國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)[12]，D-二聚體預測急性主動脈夾層患者死亡的最佳界值點為5.67 μg/ml。另一項研究發(fā)現(xiàn)，4.85 μg/ml 為D-二聚體的最佳界值點[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體為4.45 μg/ml 時有較好的敏感度和特異度，ROC 曲線的AUC 為0.748，可能與患者病變比例不同、血管撕裂范圍不同、年齡構成比不同有關。本研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體聯(lián)合FDP 的AUC 為0.776，預測價值比單獨應用D-二聚體更高，且隨著D-二聚體和FDP值增大，預測院內(nèi)死亡特異性越大。

先前研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體值越低，急性主動脈夾層患者存活可能性越大，D-二聚體陰性者甚至無需手術治療。但Nitta 等[14]最近發(fā)現(xiàn)，33%的D-二聚體陰性患者卻因心包填塞行急診手術，死亡風險高，表明單獨使用D-二聚體預測急性主動脈夾層短期預后有誤判風險，尤其是D-二聚體陰性急性主動脈夾層，聯(lián)合使用FDP 可以增加敏感度，及時發(fā)現(xiàn)高危急性主動脈夾層患者，減少漏診。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體隨著年齡而增加，盡管進行相應年齡調(diào)整后，D-二聚體仍有假陽性可能[15]。D-二聚體與FDP 關系密切，但FDP 不受年齡、性別等影響，因此，D-二聚體聯(lián)合FDP 可以減少假陽性存在。由于急性主動脈夾層發(fā)病兇險，快速評估病情對急性主動脈夾層治療意義重大，其嚴重程度常與血管撕裂范圍及部位相關，常依賴影像學手段評估，而D-二聚體和FDP 與撕裂范圍成正相關，可快速獲取、簡單方便。

由于本研究是一項單中心觀察研究，樣本量偏小，需要進一步設計多中心、前瞻性、樣本量大的研究加以證實；其次，本研究中急性主動脈夾層患者未區(qū)分完全血栓型、部分血栓型及非血栓型，后續(xù)研究將對急性主動脈夾層細化分型，進一步探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突