308nm準(zhǔn)分子光聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)的療效及安全性分析

劉可 李靜波 高以紅

[摘要]目的：分析308nm準(zhǔn)分子光聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)的療效及安全性。方法：回顧性分析筆者醫(yī)院收治的121例穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者，按治療方式不同分成兩組。單一組：50例，予以308nm準(zhǔn)分子光治療;聯(lián)合組：71例，予以308nm準(zhǔn)分子光聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療，治療3個(gè)月，比較兩組臨床療效、皮膚CT情況、Foxp3 mRNA表達(dá)水平以及細(xì)胞因子水平，并觀察其安全性。結(jié)果：治療3個(gè)月，聯(lián)合組總治愈率為76.06%，顯著高于單一組的56.00%（P<0.05）;聯(lián)合組部分黑素細(xì)胞活躍53例（74.65%），單一組部分黑素細(xì)胞活躍16例（32.00%），聯(lián)合組發(fā)生率顯著高于單一組（P<0.05）;兩組Foxp3 mRNA表達(dá)水平顯著上調(diào)（P<0.05），聯(lián)合組上調(diào)幅度大于單一組（P<0.05）;兩組TNF-α、INF-γ顯著降低（P<0.05），SCF、bFGF顯著升高（P<0.05），聯(lián)合組變化幅度大于單一組（P<0.05）;兩組血常規(guī)、肝腎功能無(wú)明顯異常，治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著性差異（P>0.05）。結(jié)論：308nm準(zhǔn)分子光聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)臨床療效明確，可顯著改善患者皮損癥狀，上調(diào)Foxp3 mRNA表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，安全有效。

[關(guān)鍵詞]308nm準(zhǔn)分子光;0.1%他克莫司軟膏;穩(wěn)定期白癜風(fēng);療效

[中圖分類(lèi)號(hào)]R758.4+1? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2020）07-0039-04

Abstract： Objective? To analyze the efficacy and safety of 308 excimer light combined with 0.1% tacrolimus ointment in the treatment of stable vitiligo. Methods? A retrospective analysis was performed on 121 patients with stable vitiligo in our hospital， and they were divided into two groups according to different treatment methods. 50 patients in single group were given 308 excimer light therapy while 71 patients in combined group were given 308 excimer light combined with 0.1% tacrolimus ointment， and they were treated for 3 months. The clinical efficacy， skin CT， expression level of Foxp3 mRNA and levels of cytokines were compared between the two groups， and the safety was observed. Results? After 3 months of treatment， the total cure rate in combined group was significantly higher than that in single group （76.06% vs 56.00%） （P<0.05）. There were 53 cases （74.65%） of some active melanocytes in combined group and 16 cases （32.00%） in single group， and the incidence rate of some active melanocytes in combined group was significantly higher than that in single group （P<0.05）.The expression level of Foxp3 mRNA was significantly up-regulated in the two groups （P<0.05）， and the up-regulation in combined group was greater than that in single group （P<0.05）.The TNF-α and INF-γ were significantly decreased in the two groups （P<0.05） while the SCF and bFGF were significantly increased （P<0.05）， and the changes in combined group were larger than those in single group （P<0.05）. There were no obvious abnormalities in the blood routine and liver and kidney function in the two groups， and there was no significant difference in the incidence rate of adverse reactions during treatment （P>0.05）. Conclusion? 308 excimer light combined with 0.1% tacrolimus ointment has exact clinical efficacy in the treatment of stable vitiligo， and it can significantly improve the symptoms of skin lesions， up-regulate Foxp3 mRNA expression， and regulate cytokines levels， and it is safe and effective.

Key words： 308 excimer light; 0.1% tacrolimus ointment; stable vitiligo; efficacy

白癜風(fēng)屬于一種后天性皮膚色素脫失性疾病，具有選擇性破壞色素細(xì)胞以及色素脫落的特點(diǎn)，好發(fā)于青少年人群[1-2]?；颊吲R床表現(xiàn)為頭部、軀干以及四肢等部位出現(xiàn)白斑，尤其是暴露部位皮膚，對(duì)患者容貌造成嚴(yán)重影響，其病理機(jī)制十分復(fù)雜，臨床尚無(wú)特效治療方法，對(duì)于穩(wěn)定期白癜風(fēng)的治療效果更是不甚理想[3-4]。308nm準(zhǔn)分子激光治療是近年來(lái)用于治療白癜風(fēng)的首選方式之一，但單一用于治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)療效較差，已有報(bào)道表明，他克莫司軟膏外涂聯(lián)合308nm準(zhǔn)分子光聯(lián)合治療白癜風(fēng)效果明顯，其作用機(jī)制可能與治療后皮損區(qū)IL-17水平降低有關(guān)[5-6]。為進(jìn)一步探討308準(zhǔn)分子光聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)的作用機(jī)理，本研究通過(guò)回顧性分析308nm準(zhǔn)分子光聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)的療效及安全性，旨在為臨床治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)提供理論參考。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：回顧性分析2017年8月-2018年8月于筆者醫(yī)院就診的121例穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《白癜風(fēng)診療共識(shí)（2018版）》[7]有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為穩(wěn)定期患者;②均為局限型皮損患者;③皮損界限清晰、邊緣色素加深;④近6個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)新的皮損;⑤VIDA評(píng)分≤1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并免疫系統(tǒng)性疾病者;②排除嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者;③皮損面積>體表面積50%者;④紫外線照射過(guò)敏者;⑤臨床資料不完整者。按治療方式不同將121例患者分為單一組（n=50）與聯(lián)合組（n=71）。單一組：其中男22例，女28例，年齡16～50歲，平均年齡（29.73±4.82）歲。病程4～12年，平均病程（6.87±1.05）年，面部皮損28例，軀干處皮損15例，掌指處皮損7例;聯(lián)合組：男30例，女41例，年齡18～55歲，平均年齡（31.06±4.95）歲。病程5～12年，平均病程（7.06±1.12）年，面部皮損36例，軀干處皮損20例，掌指處皮損15例。兩組性別分布、年齡、病程、皮損部位等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法：?jiǎn)我唤M：予以308nm準(zhǔn)分子光（重慶德瑪光電技術(shù)有限公司）治療，波長(zhǎng)308nm，距離患者皮損處皮膚1.5cm，每周2次，白斑面積消退≥80%時(shí)，改為每周1次，治療期間，若患者出現(xiàn)皮膚紅斑或灼痛，應(yīng)適當(dāng)減量或暫停一次;聯(lián)合組：予以308nm準(zhǔn)分子光（治療方法同上）聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏（浙江萬(wàn)馬藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133243）治療，在患處皮膚涂上薄層，輕輕擦勻，并完全覆蓋，每天2次。均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)：①臨床療效[8]：包括痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效四個(gè)級(jí)別。痊愈：白斑全部消退，皮損處膚色恢復(fù)正常;顯效：白斑部分消退，皮損處50%以上面積膚色恢復(fù)正常;好轉(zhuǎn)：白斑部分消退，皮損處50%以下面積膚色恢復(fù)正常;無(wú)效：白斑無(wú)色素再生。總治愈率=（痊愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%;②皮膚CT情況：采用皮膚共聚焦激光掃描顯微鏡（皮膚CT）觀察治療前后兩組皮損區(qū)黑素細(xì)胞的變化情況，報(bào)告結(jié)果分為黑素細(xì)胞完全喪失以及黑素細(xì)胞增生活躍兩種;③Foxp3 mRNA表達(dá)水平：抽取兩組患者空腹靜脈血，檢測(cè)兩組治療前后叉頭盒蛋白3轉(zhuǎn)錄因子（Foxp3） mRNA表達(dá)水平變化情況，采用Trizol方法提取RNA，使用分光光度計(jì)測(cè)量RNA濃度以及OD值，并定量逆轉(zhuǎn)錄，以GAPDH為內(nèi)參基因進(jìn)行Real-time PCR，計(jì)算2-ΔΔCt值;④細(xì)胞因子水平：分別于治療前、治療后采集患者皮損處皮膚提取組織液，使用BFY-IVB型白癜風(fēng)治療儀進(jìn)行負(fù)壓吸皰，抽取皰液2ml，3 000r/min離心2min，收集上清液得到組織液，檢測(cè)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干細(xì)胞因子（SCF）、干擾素-γ（INF-γ）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）水平的變化情況，雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物技術(shù)有限公司;⑤安全性：檢查兩組血常規(guī)、肝腎功能，并觀察、記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量數(shù)據(jù)描述為均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x?±s）表示，行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)描述為百分率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或連續(xù)矯正χ2檢驗(yàn)，臨床療效比較行秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較：治療3個(gè)月，聯(lián)合組痊愈14例，顯效40例，總治愈率為76.06%;單一組痊愈1例，顯效27例，總治愈率為56.00%，聯(lián)合組總治愈率顯著高于單一組（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組皮膚CT情況比較：治療3個(gè)月，聯(lián)合組部分黑素細(xì)胞活躍53例（74.65%），單一組部分黑素細(xì)胞活躍16例（32.00%），聯(lián)合組部分黑素細(xì)胞活躍發(fā)生率顯著高于單一組（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組Foxp3 mRNA表達(dá)水平比較：治療3個(gè)月，兩組Foxp3 mRNA表達(dá)水平顯著上調(diào)（P<0.05），聯(lián)合組上調(diào)幅度大于單一組（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組細(xì)胞因子水平比較：治療3個(gè)月，兩組TNF-α、INF-γ顯著降低（P<0.05），SCF、bFGF顯著升高（P<0.05），聯(lián)合組變化幅度大于單一組（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.5 不良反應(yīng)比較：兩組血常規(guī)、肝腎功能無(wú)明顯異常，治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無(wú)顯著性差異（P>0.05），均無(wú)患者因無(wú)法耐受放棄治療，見(jiàn)表5。

3? ?討論

白癜風(fēng)是一種自身免疫性疾病，患者黑素細(xì)胞受損而誘發(fā)皮膚或黏膜色素脫失，進(jìn)而出現(xiàn)白斑，我國(guó)白癜風(fēng)患者以青少年為主，人數(shù)約占世界患病人口的1%～2%[9]。該病極易發(fā)生于面部等暴露部位，兒童以及成人均可罹患，病情頑固，嚴(yán)重?fù)p害患者形象，進(jìn)而影響患者身心健康以及生活質(zhì)量[10-11]。白癜風(fēng)病理機(jī)制復(fù)雜，臨床尚無(wú)統(tǒng)一定論，可能與遺傳、神經(jīng)、免疫異常、氧化應(yīng)激以及黑素細(xì)胞自毀等有關(guān)，各種原因所導(dǎo)致的黑素細(xì)胞損傷以及功能障礙是白癜風(fēng)發(fā)病的重要環(huán)節(jié)[12]。目前，臨床治療白癜風(fēng)的方法主要有外用藥物（糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑等）治療、口服藥物（辛伐他丁、托法替尼等）治療、光療（NB-UVB、308nm準(zhǔn)分子光、UVA1等）以及自體表皮移植治療等，308nm準(zhǔn)分子光因僅治療皮損部位，可誘導(dǎo)更多的T細(xì)胞凋亡，被用于治療皮損面積<30%的局限型白癜風(fēng)，但其價(jià)格昂貴使得使用受限，隨著研究深入，越來(lái)越多的報(bào)道提倡多種方式聯(lián)合應(yīng)用治療白癜風(fēng)，以提高療效，縮短病程，減輕患者痛苦以及家庭負(fù)擔(dān)[13-15]。

Marzieh等[16]報(bào)道顯示，與單獨(dú)使用激光治療相比，接受308nm準(zhǔn)分子光和0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合治療的白癜風(fēng)患者色素再生水平明顯更高。劉金娟等[17]應(yīng)用308nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合藥物治療成人面部白癜風(fēng)發(fā)現(xiàn)，308nm準(zhǔn)分子激光照射+他克莫司軟膏外用+驅(qū)白巴布朗片口服組療效顯著提高，副反應(yīng)發(fā)生率以及復(fù)發(fā)率較低。李晉雪等[18]同樣發(fā)現(xiàn)，外用曲伏前列素聯(lián)合308nm準(zhǔn)分子激光治療節(jié)段型白癜風(fēng)療效明確，起效時(shí)間顯著縮短。本研究結(jié)果表明，治療3個(gè)月，聯(lián)合組總治愈率、部分黑素細(xì)胞活躍發(fā)生率顯著高于單一組，說(shuō)明聯(lián)合使用0.1%他克莫司軟膏可顯著提高308準(zhǔn)分子光治療白癜風(fēng)的效果，促進(jìn)黑素細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖?？紤]原因?yàn)椋?08準(zhǔn)分子激光能夠刺激黑素細(xì)胞增生，修復(fù)黑素細(xì)胞功能;他克莫司屬于一種免疫抑制劑，可抑制局部異常免疫反應(yīng)，使得殘存黑素細(xì)胞能夠繼續(xù)生長(zhǎng)、增殖，還能夠使毛囊中的黑素細(xì)胞向表皮內(nèi)遷移、增殖，產(chǎn)生更多的色素，兩者聯(lián)合使用發(fā)揮協(xié)同作用，提高臨床治療效果[19]。與單百卉[20]報(bào)道相符。

有學(xué)者認(rèn)為，白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的免疫異常對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展起著至關(guān)重要的作用，各種淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、自身抗體以及炎性細(xì)胞因子均可參與黑素細(xì)胞破壞與凋亡[12，21]。研究顯示，CD4+CD25+Treg數(shù)量以及功能異常與白癜風(fēng)的發(fā)生密切相關(guān)，白癜風(fēng)患者外周血CD4+CD25+Treg數(shù)量明顯低于健康者，轉(zhuǎn)錄因子Foxp3表達(dá)異常又會(huì)引起CD4+CD25+Treg細(xì)胞功能障礙[22]。細(xì)胞因子TNF-α、INF-γ能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞損傷黑素細(xì)胞，SCF、bFGF可促進(jìn)黑素細(xì)胞生長(zhǎng)，共同在白癜風(fēng)發(fā)病以及修復(fù)中發(fā)揮作用[23-25]。本研究結(jié)果還表明，治療3個(gè)月，兩組Foxp3 mRNA表達(dá)水平顯著上調(diào)，TNF-α、INF-γ顯著降低，SCF、bFGF顯著升高，聯(lián)合組變化幅度大于單一組，表明0.1%他克莫司軟膏治療可進(jìn)一步抑制TNF-α、INF-γ分泌，促進(jìn)TGF-β、bFGF釋放，進(jìn)而減輕對(duì)黑素細(xì)胞的損傷，促進(jìn)黑素細(xì)胞再生。308nm準(zhǔn)分子光可誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞凋亡，刺激黑素細(xì)胞聚集于毛囊周邊，上調(diào)細(xì)胞因子表達(dá)，促進(jìn)黑素細(xì)胞遷移、分裂以及增殖;他克莫司可選擇性抑制鈣調(diào)磷酸酶活性，進(jìn)而抑制依賴(lài)活化T細(xì)胞的細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，還可增強(qiáng)絡(luò)氨酸酶活性并上調(diào)其表達(dá)，而且較低濃度的他克莫司有較強(qiáng)的促黑素增加的效果，進(jìn)而起到治療白癜風(fēng)的作用[26-27]。此外，治療期間兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，患者耐受、安全性良好，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[28]。

綜上所述，308nm準(zhǔn)分子光聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)臨床療效明確，可顯著改善患者皮損癥狀，安全性較好，其治療機(jī)制可能與上調(diào)Foxp3 mRNA表達(dá)以及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平有關(guān)，為進(jìn)一步探索穩(wěn)定期白癜風(fēng)治療方向提供了思路。

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[收稿日期]2019-09-09

本文引用格式：劉可，李靜波，高以紅.308nm準(zhǔn)分子光聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)的療效及安全性分析[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2020，29（7）：39-42.