長非編碼RNA在膀胱癌中的研究進(jìn)展

朱勝　林瑋鍵　唐琦　龍永福　肖寧

[摘要]長鏈非編碼RNA是一類長度超過200個核苷酸非編碼RNA，已被眾多研究證實hncRNAs在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展生物過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。目前僅有少量關(guān)于長鏈非編碼RNA在膀胱的癌中研究報道。本文擬從長鏈非編碼RNA對膀胱癌組織表達(dá)差異、細(xì)胞惡性生物學(xué)行為的影響及臨床應(yīng)用等方面對膀胱癌相關(guān)長鏈非編碼RNA的研究進(jìn)行總結(jié)，為BC發(fā)病機(jī)制研究提供一定的理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]：長鏈非編碼RNA;膀胱癌;microRNA

[中圖分類號]R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A [文章編號]2107-2306（2020）04-254-02

膀胱癌（BC）是全球常見癌癥之一，每年有近43萬的新發(fā)病例[1]。膀胱癌患者易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移，，接受根治性手術(shù)后5年存活率仍低于50%[2]。因此，探究膀胱癌進(jìn)展及早期轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制對膀胱癌的患者有著十分重要的意義。長鏈非編碼RNA（Longnon-codingRNAs，LncRNAs）是一類長度超過200個核苷酸的ncRNAs轉(zhuǎn)錄本[3]。最近的研究表明，表達(dá)失調(diào)的IncRNAs廣泛參與了細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、凋亡和抗腫瘤耐藥性等多種腫瘤發(fā)病機(jī)制[4]，提示lncRNAs可能作為惡性腫瘤診斷和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物和治療新靶點。隨著生物測序、基因芯片等技術(shù)的飛速發(fā)展，在BC中發(fā)現(xiàn)了更多的存在差異表達(dá)的lncRNAs，表明lncRNAs可能參與了BC的發(fā)生發(fā)展。本文就IncRNAs在BC的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，為lncRNAs在BC中的作用和機(jī)制提供一定的理論依據(jù)。1.LncRNAs在BC組織中的差異表達(dá)

Jain等[5]采用實時熒光定量PCR方法檢測GCIncl在膀胱癌組織中的表達(dá)水平，結(jié)果顯示與正常組織相比，60個腫瘤組織中有37個組織的GClncl表達(dá)水平顯著升高，GCInel在腫瘤中的表達(dá)約為癌旁組織的2.3倍組織學(xué)分級與GClncl的高表達(dá)有顯著的相關(guān)性。進(jìn)一步生存分析發(fā)現(xiàn)GClncl高表達(dá)的BC患者生存率低于低表達(dá)組的患者（P=0.0257）。上述研究結(jié)果顯示LncRNAs在BC組織中存在差異表達(dá)。

2.IncRNA在BC中的相關(guān)功能機(jī)制研究

作為一種調(diào)控基因，lncRNAKCNQ1OT1、UM-UC-3、T24及HT-1376，在細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲遷移等多種生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。徐敏等[6]發(fā)現(xiàn)HT-1197等在細(xì)胞系中均有顯著上調(diào)，敲低KCNQ1OTI后顯著抑制細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Wang等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與相鄰正常組織相比，癌組織中l(wèi)nc00978表達(dá)水平明顯升高。細(xì)胞功能實驗結(jié)果表明Inc00978基因敲除后顯著抑制BC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，過表達(dá)可顯著促進(jìn)BC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。機(jī)制上，Inc00978被證明作為競爭性內(nèi)源性RNA來海綿化miR4288，而Inc00978基因敲除顯著增加了miR4288在BC細(xì)胞中的表達(dá)水平。此外，lnc00978的表達(dá)與miR-4288在BC組織中的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)?？偠灾?，該研究證明了lnc00978通過海綿化miR-4288促進(jìn)BC進(jìn)展。

最近，越來越多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)通過EMT的機(jī)制在BC的侵襲/轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用[8.9]。Zheng等[10]發(fā)現(xiàn)H19水平在BC癌組織中顯著高表達(dá)，上調(diào)H19水平促進(jìn)了BC細(xì)胞在體外和體內(nèi)的遷移。H19與zeste同源物2（EZH2）的增強(qiáng)子相關(guān)，引起Wnt/p-catenin激活和之后的E鈣粘蛋白（E-cadherin）表達(dá)下降，從而促進(jìn)BC的轉(zhuǎn)移。Zhan等[1]發(fā)現(xiàn)TP73-AS1在膀胱癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)水平較鄰近非腫瘤組織顯著下調(diào)。Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，lncRNATP73-AS低表達(dá)患者的總生

存期和無進(jìn)展生存期較TP73-ASI高表達(dá)患者短。體外研究中發(fā)現(xiàn)過表達(dá)lncRNATP73-AS可以抑制細(xì)胞生長，阻滯細(xì)胞周期，減少細(xì)胞遷移和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。此外，TP73-AS1過表達(dá)通過抑制vimentin、snail、MMP-2、MMP-9的表達(dá)，上調(diào)E-cadherin的表達(dá)水平，抑制EMT過程，實驗結(jié)果表明lncRNATP73-AS1可能作為腫瘤抑制因子參與了BC的進(jìn)展。

3.IncRNAs作為BC基因治療新靶點

癌癥基因組圖譜（TCGA）對33種癌癥類型的9125個腫瘤進(jìn)行了全面的綜合分析，并繪制了主要的共同通路，包括Notch、PI-3-激酶/Akt、RTK一RAS、TCGF信號、p53和Wnt/B-catenin等[12]。雖然腫瘤亞型和原始器官不同，但也發(fā)現(xiàn)了一些重要的相似基因組變化。綜合分析還揭示了BC中三個最常見的失調(diào)通路：p53/細(xì)胞周期調(diào)節(jié)（89%）、RTK/RAS/PI3K信號通路（71%）以及52%的病例中染色質(zhì)重塑通路[13]。有趣的是，這些信號通路大多與IncRNAs調(diào)控的通路有關(guān)，如HOTAIR、XIST和H19。鑒于其在轉(zhuǎn)錄中的結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)功能，推測lncRNAs可能具有潛在的治療應(yīng)用，

綜上所述，利用測序技術(shù)研究IncRNAs在疾病診斷、治療和預(yù)后中的作用已引起人們的高度重視。越來越多的癌癥研究表明，IncRNAs可能主要通過其異常表達(dá)導(dǎo)致癌癥，并可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，從而增加與癌癥相關(guān)的死亡。本文集中討論了lncRNAs在BC中的相關(guān)研究，介紹lncRNAs的生物學(xué)功能及IncRNAs對BC細(xì)胞惡性腫瘤學(xué)行為的影響，并指出其作為BC生物標(biāo)志物和基因治療靶點的潛力。然而，鑒于人類中存在大量的lncRNAs，而且只有少數(shù)的lncRNAs具有功能注釋，因此迫切需要開發(fā)有效的方法來識別新的重要的IncRNAs，進(jìn)一步BC的發(fā)病機(jī)制研，為BC的診斷、治療及預(yù)后評估提供新方向。

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