DP與PF方案化療同步調(diào)強(qiáng)適形放療治療局部中晚期食管鱗癌的回顧性研究

梁麗冰 王洪乾 高揚 朱均強(qiáng)

【摘要】目的比較DP（多西他賽+順鉑）方案化療及PF（順鉑+5氟尿嘧啶）方案聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療（Intensitymodulated Radiotherapy，IMRT）方案在無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移食管鱗癌患者中的不良反應(yīng)、近期療效和遠(yuǎn)期效果，從而評估DP、PF同步放化療對局部中晚期食管鱗癌的臨床價值。

方法回顧性分析2014年1月～2016年6月收治的中晚期食管鱗癌患者共94例，分為研究組及對照組，研究組治療方案為多西他賽聯(lián)合順鉑同步放化療（DP組），對照組治療方案為 5氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑同步放化療（PF組），每組47例，化療分別在放療的第1、5周給予。對比兩組患者臨床療效、放化療不良反應(yīng)。

結(jié)果研究組近期總有效率為83.0%，高于對照組的63.8%（P<0.05）;研究組和對照組 1 年、3 年生存率分別為78.72%和46.81%，65.96%和27.66%，研究組中位生存時間28.0個月顯著高于對照組18.3個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組胃腸道反應(yīng)、血液毒性、放射性食管炎、放射性肺炎等發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

結(jié)論與PF方案對比，DP方案同步調(diào)強(qiáng)適形放療可提高患者近期療效，顯著提高1年、3年生存率，延長中位生存時間，且毒副作用未見明顯增加，值得推薦。

【關(guān)鍵詞】食管鱗癌;調(diào)強(qiáng)適形放療;同步放化療;近期療效;生存率

中圖分類號：R735.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2020.06.008

【Abstract】ObjectiveTo compare the adverse reactions，shortterm efficacy and longterm effects of DP（docetaxel+cisplatin） chemotherapy and PF （cisplatin+5fluorouracil） chemotherapy combined with intensitymodulated radiotherapy（IMRT） in squamous cell carcinoma patients without distant metastasis，so as to evaluate the clinical value of DP and PF concurrent chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma.

Methods94 cases of advanced esophageal squamous cell carcinoma admitted to hospital from January 2014 to June 2016 were analyzed retrospectively.They were divided into study group and control group with 47 cases in each group.The study group were given DP concurrent radiotherapy and chemotherapy（DP group）.The control group were given PF concurrent radiotherapy and chemotherapy（PF group）.Chemotherapy was given in the first and the fifth week of radiotherapy，respectively.The clinical efficacy and adverse reactions of radiotherapy and chemotherapy were compared between the two groups.

ResultsThe recent total effective rate of the study group was 83.0%，higher than that（63.8%） of the control group（P<0.05）.The 1year and 3year survival rates of the study group and the control group were 78.72% and 46.81%，65.96% and 27.66%，respectively.The median survival time of the study group（28.0 months） was significantly longer than that of the control group（18.3 months），difference was statistically significant（P<0.05）.There was no statistically significant difference between the two groups in gastrointestinal reaction，hematotoxicity，radiation esophagitis，radiation pneumonia and other incidence rates（P>0.05）.

ConclusionCompared with PF chemotherapy， concurrent IMRT with DP chemotherapy can improve the shortterm efficacy of patients，significantly improve 1year and 3year survival rates，prolong? median survival time without significant increase in toxic and side effects，which is? worthy of recommendation.

【Key words】esophageal squamous cell carcinoma;intensity modulated radiotherapy;concurrent radiotherapy and chemotherapy;shortterm efficacy;survival rate

食管癌是常見的惡性腫瘤，在我國發(fā)病率和病死率均較高，發(fā)病和死亡比例約占全球的50%，發(fā)病率排第6位，病死率居第4位[1]。食管癌是治療效果較差的惡性腫瘤之一，大多數(shù)患者確診時已屬中晚期，無法進(jìn)行手術(shù)，需要采用放療及化療。國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)表明單純放療患者生存率不高，同步放化療較單純放療可明顯提高局部控制率及長期生存率[2]。同時，調(diào)強(qiáng)適形放療為一種較先進(jìn)的治療方式，可實現(xiàn)三維精準(zhǔn)放療，增加腫瘤靶區(qū)照射劑量，降低鄰近重要臟器受照劑量，提升放療效果，減輕正常組織損傷[3]。本研究比較DP方案化療及PF方案化療分別聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療的治療效果和不良反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1資料與方法

1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤70歲;（2）有組織學(xué)證明為食管鱗狀細(xì)胞癌，2002年UICC第6版食管癌分期標(biāo)準(zhǔn)，分期為Ⅱ、Ⅲ期患者;（3）卡氏評分≥70分;（4）有可以測量的腫瘤病灶，腹部B超、胸部CT、骨ECT等檢查證實無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;（5）治療必須為首程治療;（6）入組患者還需滿足下列臨床化驗室標(biāo)準(zhǔn)：WBC≥4×109/L，血小板≥100×109/L，肝腎功能各項指標(biāo)均在正常值上限的1.25倍范圍內(nèi)，PT在正常值上限內(nèi);（7）簽署知情同意書;（8）有隨診條件。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者;（2）患其他惡性腫瘤者;（3）曾接受過放療或化療等腫瘤相關(guān)治療;（4）放化療禁忌證者，包括嚴(yán)重的感染或其他合并癥如心肌梗死、心律失常、腦血管病、精神病和不可控制的糖尿病等;（5）哺乳期;（6）曾接受靶向治療者;（7）接受其他藥物試驗者。

1.2一般臨床資料

選取我院2014年1月～2016年6月收治的中晚期食管鱗癌患者共94例，根據(jù)治療方案不同分為研究組和對照組，每組47例。研究組男性35例，女性12 例，年齡43～70（中位數(shù)63）歲;對照組男性27例，女性20例，年齡42～70（中位數(shù)64）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。臨床分期采用2002年UICC第6版食管癌分期標(biāo)準(zhǔn)。見表1。

1.3放療方法

（1）兩組均采用IMRT技術(shù)，取仰臥位，身下墊胸腹平板，雙手抱肘上抬，置于額頭，熱塑體膜固定，CT模擬定位，掃描范圍：從頸部到膈肌下緣水平;掃描條件：層厚5 mm;數(shù)據(jù)通過網(wǎng)絡(luò)傳輸。（2）靶區(qū)范圍：腫瘤靶區(qū)為食管原發(fā)灶（GTV）和腫大淋巴結(jié)（GTVnd）縱隔淋巴結(jié)短徑≥1 cm，食管氣管溝淋巴結(jié)短徑≥0.5 cm，同時參考食管鏡及食管造影、CT和MRI的檢查結(jié)果，臨床靶區(qū)（CTV）包括 GTV 和 GTVnd 加上淋巴引流區(qū)，并分別在GTV 和 GTVnd左右、前后方向和上下方向均外擴(kuò)0.8 cm和3～5 cm，同時解剖屏障包括在內(nèi)時，需適當(dāng)調(diào)整。計劃靶體積（PTV）為CTV外放0.5 cm。放療劑量95%PTV：60～66 Gy/（30～33）次，2 Gy/次。放療計劃評估入組研究需要滿足如下條件：PTV95%接受>100%處方量;要求雙肺V20≤28%，兩肺平均劑量≤15～17 Gy;脊髓最大劑量<45 Gy;心臟V40≤30%，V30≤40%，治療計劃經(jīng)驗證后開始實施治療。

1.4化療方法

（1）研究組：多西他賽注射液（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20064301，規(guī)格為每瓶 0.5 mL∶20 mg）75 mg/m2第1天靜脈滴入，監(jiān)測患者呼吸、脈搏、血壓變化情況，使用多西他賽前一天給予口服地塞米松每日16 mg，Q12 h，分兩次口服，持續(xù)3天;順鉑注射液，25 mg/m2第1～3天靜脈滴入。（2）對照組：順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20040813，規(guī)格為每瓶 6 mL∶30 mg）25 mg/m2第1～3天靜脈滴入;5氟尿嘧啶（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H12020959，規(guī)格為每瓶 10 mL∶0.25 g）500 mg/m2第1～5天持續(xù)靜脈滴入。兩組均為每4周一個化療周期，第1周期放療第1天進(jìn)行，第2周期在第5周進(jìn)行，化療期間輔助止吐、護(hù)胃及扶正等治療，在放療結(jié)束后給予2～4周期鞏固化療。

1.5療效評價標(biāo)準(zhǔn)

①治療結(jié)束后3個月內(nèi)接受食管平掃+增強(qiáng)CT 和（或）食管鏡檢查，以評價治療效果，依據(jù)WHO實體瘤近期療效相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]。完全緩解（CR）：患者治療后病灶完全消失，且維持4周及以上;部分緩解（PR）：患者治療后病灶縮小一半以上且維持4周及以上;穩(wěn)定（SD）：患者治療后病灶明顯縮小，但縮小范圍不足原病灶的一半;進(jìn)展（PD）：患者治療后出現(xiàn)新的病灶或原病灶增大四分之一以上?？傆行剩≧R）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。②放療不良反應(yīng)參照美國腫瘤放射治療協(xié)作組制定的標(biāo)準(zhǔn)，化療不良反應(yīng)則參照 WHO 關(guān)于抗癌藥物不良反應(yīng)的分級標(biāo)準(zhǔn)[5]，共分為 0 ～ Ⅳ級。③兩組患者隨訪時間均為3年，病例隨訪截至2019年6月31日，隨訪率100%。治療后1～3 年采用門診定期復(fù)查及電話隨訪方式，每3個月隨訪一次，計算1年、 3 年生存率及中位生存時間。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料以“中位數(shù)（最小值～最大值）”表示，組間比較采用秩和檢驗，計數(shù)資料以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，兩組患者治療療效比較采用χ2檢驗，并繪制KaplanMeier生存曲線來分析生存狀況，生存率采取Logrank分析。檢驗水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2結(jié)果

2.1療效比較

兩組患者同步放化療結(jié)束后均完成了2～4周期的輔助化療，兩組近期療效比較研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2生存率

研究組與對照組1年、3年生存率分別為78.72%和46.81%，65.96%和27.66%;研究組中位生存時間為28個月，顯著高于對照組的18.3個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見圖1。

2.3不良反應(yīng)

食管癌放化療患者常見的不良反應(yīng)主要為放射性食管炎、放射性肺炎、血液毒性、胃腸道反應(yīng)等，兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3討論

在中國食管癌90%以上為鱗狀細(xì)胞癌，確診時75%都失去手術(shù)機(jī)會，單純放療5年生存率僅10%[1]。局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是治療失敗的主要原因[6]。調(diào)強(qiáng)適形放療技術(shù)可通過維持靶區(qū)在三維空間形態(tài)上高度一致及高劑量的等劑量線面，使靶區(qū)獲取充足劑量的照射，減少對機(jī)體其他組織器官的照射，最大可能地殺死腫瘤細(xì)胞，以保護(hù)鄰近正常組織器官，在控制并發(fā)癥發(fā)生率的基礎(chǔ)上提高腫瘤局部控制率及局部照射劑量，從而提高治療效果[7～10]。食管癌轉(zhuǎn)移特點為跳躍性及微轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑亦無明顯規(guī)律，也難以確切地預(yù)測。根據(jù)食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點同步化療也可起到預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作用，為患者爭取治療時間。多個前瞻性隨機(jī)臨床研究也證實了同步放化療較單純放療可明顯提高中晚期食管鱗癌的療效，并且已成為中晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[11～12]。同步放化療的優(yōu)點：放化療之間具有協(xié)同作用，放療可增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性，化療藥物則可提高腫瘤細(xì)胞對放射治療的敏感性，兩者相互作用，從而增強(qiáng)對局部腫瘤的殺傷作用，避免了腫瘤細(xì)胞在放療后的加速再增殖[13～14]。

我國食管癌以鱗狀細(xì)胞癌居多，化療應(yīng)以鉑類為基礎(chǔ)。順鉑是第 1 代鉑類化合物，屬于金屬絡(luò)合物，具有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用，可作用于嘌呤和嘧啶堿基，抑制 DNA 的復(fù)制過程，高濃度時還可抑制RNA及蛋白質(zhì)合成[15]。目前應(yīng)用最廣的抗嘧啶類藥物為5氟尿嘧啶，為S期特異性藥物，但其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中干擾蛋白合成，故對其他各期細(xì)胞也有作用，適宜緩慢而長時間用藥，一般可靜脈泵入或靜脈滴注給藥[16]。PF方案同步放化療有明顯放射增敏作用，是目前比較公認(rèn)治療食管癌同步放化療基礎(chǔ)方案，大量臨床研究結(jié)果表明PF方案化療同步放療食管癌取得了顯著療效[11～12]，且有研究指出，在食管癌治療應(yīng)用PF方案同步放化療中，2年復(fù)發(fā)率高達(dá)40%以上，主要與局部病灶未控制有關(guān)。由此認(rèn)為PF方案無遠(yuǎn)期效果[17]。調(diào)強(qiáng)適形放療的應(yīng)用較常規(guī)放療對局部控制率有所提高，但生存率仍低，且不能控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以望能找到更好的化療方案，以提高局部控制率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。

多西他賽（Docetaxel）是半合成紫杉醇類似物[18]，紫杉醇為高效細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物，抗微管抗腫瘤藥物，能促進(jìn)微管蛋白聚合速度且抑制解聚發(fā)生，抑制細(xì)胞有絲分裂，維持微管蛋白的穩(wěn)定性。紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可使細(xì)胞中止于G2期和M期。多西他賽的細(xì)胞毒性是紫杉醇的 2～80倍，具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性，紫杉醇易發(fā)生過敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性，而多西他賽很少發(fā)生類似過敏反應(yīng)，神經(jīng)毒性的發(fā)生率亦較低，所以近年來多西他賽更多地應(yīng)用于惡性腫瘤治療中。大量研究表明在食管癌治療中DP方案同步放化療治療效果優(yōu)于PF方案，張歌萌等[19]采用隨機(jī)單盲法將68例局部晚期食管癌患者分為兩組，DP 方案組33例和 PF 方案組 35 例，兩組均同時給予三維適形調(diào)強(qiáng)放療，結(jié)果顯示 DP方案組有效率為90.9%，1、2 年總生存率分別為 81.8%和48.5%，均高于PF方案組。賴國斌[20]的研究也證實了DP方案的優(yōu)越性，隨機(jī)分為研究組和對照組各31例，DP總有效率為 77.42%高于PF的 51.61%（P<0.05），1 年生存率兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，2 年生存率研究組高于對照組（P<0.05）。戶國防[21]的類似研究所得結(jié)果與上述研究基本一致。由此可見DP方案較PF方案在食管癌治療上更有優(yōu)越性，患者獲益。

本研究結(jié)果顯示，研究組近期總有效率、1年和3年生存率高于對照組，中位生存時間亦顯著高于對照組，而兩組不良反應(yīng)無顯著差異。結(jié)果和大部分研究結(jié)論一致。因此，與PF方案對比，DP方案化療同步調(diào)強(qiáng)適形放療可提高患者近期療效，顯著提高1年、3年生存率，延中位生存時間，且毒副作用未見明顯增加，值得推薦。但因其回顧性的本質(zhì)仍存在潛在的選擇性偏倚。多西他賽聯(lián)合順鉑同步放化療方案在非手術(shù)治療的局部中晚期食管鱗癌患者中的療效尚需要大樣本的前瞻性研究來證實。

參考文獻(xiàn)

[1] 殷蔚伯，李曄雄.腫瘤放療治療學(xué)[M].5版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2018：800.

[2] WONG R，MALTHANER R.Combined chemotherapy and radiotherapy （without surgery） compared with radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus[J].Cochrane Database Syst Rev，2006（1）：CD002092.

[3] LIN S H，WANG L，MYLES B，et al.Propensity score based comparison of long term outcomes with 3D conformal radiotherapy （3DCRT） versus intensity modulated radiation therapy （IMRT） in the treatment of esophageal cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，84（5）：10781085.

[4] 丁婕，戴旭，孟憲運，等.實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2015，22（9）：11501152.

[5] 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)[M].4 版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：13501351.

[6] WELSH J，STEPHEN H S，AMINI A，et al.Failure patterns in patients with esophageal cancer treated with definitive chemoradiation[J].Cancer，2012，118（10）：26322640.

[7] VERMA V，MORENO A C，LIN S H.Advances in radiotherapy management of esophageal cancer[J].J Clin Med，2016，5（10）：E91.

[8] HAEFNER M F，LANG K，VERMA V，et al.Intensitymodulated versus 3dimensional conformal radiotherapy in the definitive treatment of esophageal cancer：comparison of outcomes and acute toxicity[J].Radiat Oncol，2017，12（1）：131.

[9] VOSMIK M，PETERA J，SIRAK I，et al.Technological Advances in Radiotherapy for Esophageal Cancer[J].World J Gastroenterol，2010，16（44）： 55555564.

[10] 李多杰，李紅偉，崔珍，等.食管癌調(diào)強(qiáng)放療累及野照射的同期對照研究[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（11）：17991802.

[11] SU H F，JIN X C，SHEN L X，et al.Inhibition of cyclin D1 enhances sensitivity to radiotherapy and reverses epithelial to mesenchymal transition for esophageal cancer cells[J].Tumour Biol，2016，37（4）：53555363.

[12] WANG C S，PU J，YU H X，et al.A dendritic cell vaccine combined with radiotherapy activates the specific immune response in patients with esophageal cancer[J].J Immunother，2017，40（2）：7176.

[13] OGINO I，WATANABE S，IWAHASHI N，et al.Symptomatic radiationinduced cardiac disease in longterm survivors of esophageal cancer[J].Strahlenther Onkol，2016，192（6）：359367.

[14] SUZUKI G，YAMAZAKI H，AIBE N，et al.Palliative radiotherapy in the local management of stage IVB esophageal cancer：factors affecting swallowing and survival[J].Anticancer Res，2017，37（6）：30853092.

[15] 林曉雯，張艷華.鉑類抗腫瘤藥的進(jìn)展與臨床評價[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2011，11（1）：47.

[16] 楊穎.5氟尿嘧啶應(yīng)用及其輔助藥物研究進(jìn)展[J].科教文匯（中旬刊），2009（2）：279.

[17] 王智波.紫杉醇聯(lián)合順鉑化療方案在晚期食道癌治療中的臨床應(yīng)用價值分析[J].醫(yī)藥前沿，2015，5（28）：180 181.

[18] 楊孝來.紫杉醇與多烯紫杉醇[J].實用藥物與臨床，2010，13（4）：281283.

[19] 張歌萌，韓良輔，張雙燕，等.多西他賽聯(lián)合順鉑同步放化療治療局部晚期食管癌的療效分析[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2012，2（22）：1415.

[20] 賴國斌.多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌的效果觀察[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（31）：7576.

[21] 戶國防.多西他賽聯(lián)合順鉑及5氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑同步放化療方案一線治療非手術(shù)局部晚期食管鱗癌的預(yù)后因素分析[D].濟(jì)南：濟(jì)南大學(xué)，2017.

（收稿日期：2020-04-02修回日期：2020-05-12）

（編輯：潘明志）