4種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌患者經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后肝衰竭的價(jià)值*

謝雪焜 王宗玉 陳欣欣 陳一貞 黃靜 王煥 林棟毅 龍沛雲(yún) 陳闖

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是中國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[1]，肝細(xì)胞癌發(fā)病率在惡性腫瘤中排第6位，是第4大癌癥死因。中國(guó)肝細(xì)胞癌的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升的趨勢(shì)，全球腫瘤流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示中國(guó)肝細(xì)胞癌的發(fā)生率占全球的50%[2]，防治形勢(shì)較為嚴(yán)峻。

雖然手術(shù)是HCC患者的首選治療手段[3]，然而大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是較為安全有效的治療手段[4]。但由于栓塞次數(shù)增多、化療藥物毒性等作用可導(dǎo)致肝功能受損[5]，當(dāng)HCC患者合并肝硬化等疾病自身肝功能儲(chǔ)備較差時(shí)，術(shù)后肝功能迅速惡化，嚴(yán)重時(shí)可能出現(xiàn)慢性加急性肝衰竭（acute-onchronic liver failture，ACLF）。ACLF是在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生（通常≤4周）的急性肝功能衰竭失代償性疾病[6]，其作為TACE術(shù)后的并發(fā)癥，由于進(jìn)展迅速、短期病死率高[7]，不利于TACE術(shù)后患者的預(yù)后。因此有效評(píng)估HCC患者TACE術(shù)前肝臟功能衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對(duì)改善其預(yù)后及提高生存質(zhì)量具有指導(dǎo)意義。ALBI、CTP、MELD、MELD-Na評(píng)分均為臨床普遍認(rèn)可的評(píng)價(jià)肝功能的重要指標(biāo)[8-11]，目前TACE術(shù)后肝衰竭的預(yù)測(cè)模型的相關(guān)報(bào)道很少。因此，本研究旨在通過比較上述常用4種模型的預(yù)測(cè)價(jià)值，有助于HCC患者擇優(yōu)選取臨床治療方式，減少TACE術(shù)后ACLF的發(fā)生率。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2013年10月至2015年10月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受TACE治療的774例HCC患者，納入711例，排除63例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》的臨床診斷及病理診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為HCC；2）有乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎的慢性肝炎病史；3）肝功能Child-Pugh分級(jí)A～B級(jí)；4）部分患者如巴塞羅那（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）A期患者可以手術(shù)切除，但由于其他原因（如高齡、嚴(yán)重肝硬化、不能耐受外科麻醉等）不可或不愿行手術(shù)治療；5）部分BCLC D期患者有血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不愿接受系統(tǒng)化療、免疫治療等藥物治療，通過TACE治療可以控制腫瘤生長(zhǎng)從而臨床獲益；6）預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；7）患者配合隨訪，依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）TACE治療前已經(jīng)接受過手術(shù)以外其他治療（消融、放射、化療等）的患者；2）合并其他惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及其他嚴(yán)重影響生命的基礎(chǔ)疾??；3）合并藥物性肝炎、酒精性肝病、膽汁性肝病、自身免疫性肝病的患者；4）肝功能嚴(yán)重受損（包括難治性腹水、嚴(yán)重黃疸等），Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)的患者；5）心、肺、腎功能嚴(yán)重障礙，惡病質(zhì)或多器官功能衰竭；6）妊娠婦女；7）術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床基線資料不完善；8）隨訪資料不全或失訪。

收集患者臨床資料，包括年齡、性別、乙型病毒性肝炎（乙肝）病史、丙型病毒性肝炎（丙肝）病史、手術(shù)史、肝硬化病史、BCLC分期、TACE用藥方案、栓塞材料類型、血常規(guī)、肝功能指標(biāo)、腫瘤學(xué)標(biāo)志物、凝血功能、HBV 標(biāo)志物、腎功能指標(biāo)、腫瘤特征、腹水、血管侵犯等。Child-Pugh評(píng)分[8]包括總膽紅素、凝血酶原時(shí)間、白蛋白、腹水、肝性腦病5項(xiàng)指標(biāo)，根據(jù)疾病嚴(yán)重程度計(jì)算并相加后的結(jié)果可分為3級(jí)，其中A級(jí)為5～6分，B級(jí)為7～9分，C級(jí)為10～12 分；ALBI評(píng)分計(jì)算公式[9]：ALBI=0.66×log10[總膽紅素（μmol/L）]-0.085×[白蛋白（g/L）；MELD評(píng)分計(jì)算公式[10]：MELD=9.6×loge[肌酐（mg/dL）]+3.8×loge[膽紅素（mg/dL）]+11.2×loge（國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比值）+6.4×病因（病因：膽汁淤滯性和酒精性肝硬化為0，病毒等其他原因肝硬化為1）。MELD-Na評(píng)分計(jì)算公式[11]為：MELD-Na=MELD+1.59×[135-Na（mmol/L）]（若Na＞135 mmol/L，則按135mmol/L計(jì)算；若＜125 mmol/L，則按125 mmol/L計(jì)算）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 術(shù)前行影像學(xué)檢查明確腫瘤位置、數(shù)目、大小及血管供應(yīng)關(guān)系后，患者取仰臥位，腹股溝及會(huì)陰部消毒、鋪巾、局部浸潤(rùn)麻醉，采用Seldinger 技術(shù)經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈（穿刺點(diǎn)一般選擇腹股溝韌帶下1.0～1.5 cm，股動(dòng)脈搏動(dòng)明顯處），利用短導(dǎo)絲置入導(dǎo)管鞘，將導(dǎo)管插至腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行動(dòng)脈造影，以適當(dāng)?shù)乃俣裙嘧⒖拱┧幬锘蚵?lián)合明膠海綿微粒、碘化油等進(jìn)行個(gè)體化栓塞治療，從而使腫瘤因供血減少或中斷發(fā)生縮小、壞死[12]。

1.2.2 評(píng)估及隨訪 患者TACE治療后1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行隨訪，常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、甲胎蛋白、影像學(xué)檢查等項(xiàng)目，根據(jù)檢查結(jié)果、臨床癥狀評(píng)估患者術(shù)后4 周內(nèi)肝功能變化及相關(guān)并發(fā)癥，判斷有無出現(xiàn)ACLF。ACLF根據(jù)《肝衰竭診治指南（2018版）》進(jìn)行定義：在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征?；颊唿S疸迅速加深，血清TBil≥10×ULN 或每日上升≥17.1 μmol/L；有出血表現(xiàn)，PTA≥40%（或INR≥1.5），即可視為ACLF。根據(jù)不同慢性肝病基礎(chǔ)分為3型，A型：在慢性非肝硬化肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF；B型：在代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF，通常在4周內(nèi)發(fā)生；C型：在失代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以中位數(shù)（下4分位數(shù)，上4分位數(shù)）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)、百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Logistic回歸分析確定有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC曲線）確定4種評(píng)分系統(tǒng)的曲線下面積（area under curve，AUC），根據(jù)Youden指數(shù)計(jì)算出最佳截?cái)嘀担╟ut-off）、敏感度、特異度。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征

本次研究納入711例患者，其中男性628例（88.3%），女性83例（11.7%），年齡20～82歲，平均（49±10.6）歲。有乙肝病毒性肝炎病史709例（99.8%），丙肝病毒性肝炎病史7例（1.0%）；肝硬化494例（69.5%），其中代償性肝硬化者79例（11.1%），失代償性肝硬化者415例（58.4%）。共有34例4周內(nèi)發(fā)生了ACLF（4.8%），其中A型6例（0.7%），B型5例（0.4%），C型25例（3.5%）。無失訪患者，失訪率為0（表1）。

表1 711例TACE治療HCC患者的臨床特征及發(fā)生ACLF的單因素分析

2.2 ACLF與HCC患者臨床特征的相關(guān)性分析

以有無發(fā)生ACLF 作為因變量，二分類自變量（性別、乙肝病史、丙肝病史、手術(shù)史、血管侵犯、腹水、腫瘤數(shù)目、肝性腦病、HBV-DNA、Child-Pugh評(píng)分?jǐn)?shù)值）賦值為“有=1，無=0”，多分類自變量（栓塞材料、肝硬化病史、不同TACE用藥方案、BCLC分期）按各分類均賦值為“1、2、3、4……”，單因素分析結(jié)果顯示TACE術(shù)前有無手術(shù)、腹水、丙肝病史、血管侵犯、BCLC分期、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、總膽紅素、白蛋白、前白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血清鈉、Child-Pugh分級(jí)、ALBI、MELD及MELDNa評(píng)分均與ACLF顯著相關(guān)（P＜0.05，表1）。

表1 711例TACE治療HCC患者的臨床特征及發(fā)生ACLF的單因素分析（續(xù)表1）

表1 711例TACE治療HCC患者的臨床特征資料及發(fā)生ACLF的單因素分析（續(xù)表1）

為避免共線性，在Child-Pugh、ALBI、MELD及MELD-Na評(píng)分4種模型中，對(duì)上述具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)采用多因素Logistic 回歸分析，變量賦值方法同上述。結(jié)果提示Child-Pugh、ALBI、MELD及MELD-Na評(píng)分均與ACLF密切相關(guān)，說明4種評(píng)分模型均可作為ACLF的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)（均P＜0.01，表2）。

表2 711例TACE治療HCC患者發(fā)生ACLF的多因素分析

2.3 比較4種評(píng)分模型對(duì)ACLF預(yù)測(cè)的能力

以患者是否發(fā)生ACLF為指標(biāo)繪制4種評(píng)分模型的ROC曲線，結(jié)果顯示：ALBI評(píng)分曲線下面積為0.748（95%CI：0.661～0.835，P＜0.001），cut-off值為-2.29時(shí)，Youden指數(shù)最大，靈敏度為73.5%，特異性為72.2%；Child-Pugh評(píng)分曲線下面積為0.708（95%CI：0.607～0.809，P＜0.001），cut-off值為5.5時(shí)，Youden指數(shù)最大，靈敏度為70.6%，特異性為60.3%；MELD評(píng)分曲線下面積為0.718（95%CI：0.632～0.805，P＜0.001），cut-off值為8.08時(shí)，Youden 指數(shù)最大，靈敏度為67.6%，特異性為66.5%；MELD-Na評(píng)分曲線下面積為0.699（95%CI：0.613～0.785，P＜0.001），cut-off值為8.08時(shí)，Youden指數(shù)最大，靈敏度為67.6%，特異性為64.0%（圖1）。

圖1 4種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)ACLF的ROC曲線

2.4 4種評(píng)分模型與不同分型ACLF的發(fā)生率之間關(guān)系

不同分型ACLF根據(jù)各個(gè)評(píng)分的cut-off值分組，比較在711例患者中的發(fā)病率。Child-Pugh評(píng)分＞5.5時(shí)，患者經(jīng)TACE術(shù)后ACLF的總發(fā)病率及ACLF C型發(fā)生率明顯高于該評(píng)分≤5.5組的患者（P＜0.001）；ALBI評(píng)分＞-2.29 分時(shí)，患者經(jīng)TACE術(shù)后ACLF的總發(fā)病率及ACLFC型發(fā)生率明顯高于該評(píng)分≤-2.29分的患者（P＜0.001）；MELD評(píng)分＞8.08 分時(shí)，患者經(jīng)TACE術(shù)后ACLF的總發(fā)病率及ACLF C型發(fā)生率明顯著高于該評(píng)分≤8.08分的患者（P＜0.001）；MELD-Na評(píng)分＞8.08 分時(shí)，患者經(jīng)TACE術(shù)后ACLF的總發(fā)病率及ACLF C型發(fā)生率明顯高于該評(píng)分≤8.08分的患者（P＜0.001）；然而ACLF A型、ACLF B型的發(fā)病率兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.061、P=1.000，圖2）。

圖2 711例患者中不同型ACLF的發(fā)病率比較

3 討論

TACE可有效提高晚期HCC患者的生存率[3，13]，但TACE 治療后的并發(fā)癥，包括栓塞后綜合征、胃腸道反應(yīng)、急性肝衰竭和急性腎衰竭等[14]對(duì)患者的生活質(zhì)量及預(yù)后產(chǎn)生不良的影響。相關(guān)研究報(bào)道[15-16]均提示肝衰竭為TACE術(shù)后患者預(yù)后不良的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。一項(xiàng)研究在長(zhǎng)期隨訪98例TACE 治療的腹水患者中，17例（17.3%）發(fā)生TACE術(shù)后肝衰竭，其中16例（94.1%）在1年內(nèi)發(fā)生死亡[17]。多數(shù)HCC患者存在慢性肝病基礎(chǔ)，如HBV、酒精性肝病、HCV等，其中HBV感染是中國(guó)發(fā)生ACLF的主要病因，因此術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估肝功能是降低TACE 治療后肝衰竭發(fā)生的重要手段。CTP、MELD和MELD-Na評(píng)分普遍應(yīng)用于臨床評(píng)估肝病患者的預(yù)后，而多數(shù)研究[18-19]顯示ALBI評(píng)分在某些肝病中具有更優(yōu)的預(yù)測(cè)能力。因此探討4種評(píng)分模型在TACE術(shù)后ACLF的評(píng)估應(yīng)用中具有一定的臨床價(jià)值。

通過數(shù)據(jù)分析表明，Child-Pugh、ALBI、MELD及MELD-Na評(píng)分均與TACE術(shù)后ACLF的發(fā)生顯著相關(guān)（均P＜0.05）。研究發(fā)現(xiàn)[20]，總膽紅素是TACE術(shù)后發(fā)生ACLF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，本研究4種評(píng)分系統(tǒng)都包含總膽紅素指標(biāo)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示腹水、總膽紅素水平升高的患者在TACE術(shù)后發(fā)生ACLF的風(fēng)險(xiǎn)較高，與上述研究[17，20]結(jié)果相符。有報(bào)道表明[21]，ALBI分級(jí)對(duì)HCC患者TACE術(shù)后發(fā)生ACLF 提供良好的預(yù)測(cè)效果，此次分析ROC曲線結(jié)果，ALBI 在4種評(píng)分系統(tǒng)中也顯示出優(yōu)于CTP、MELD、MELD-Na評(píng)分的預(yù)測(cè)效能，這可能與ALBI評(píng)分指標(biāo)基于大樣本臨床數(shù)據(jù)分析從而可靠性、客觀性較強(qiáng)有關(guān)。Child-Pugh評(píng)分為最常用的臨床評(píng)價(jià)體系，圖1 中CTP評(píng)分的AUC 低于ALBI和MELD評(píng)分，高于MELD-Na評(píng)分，診斷價(jià)值中等，與MELD評(píng)分相比，MELD評(píng)分采用客觀可靠的參數(shù)，包括膽紅素、INR、血肌酐，而其包括了腹水、肝性腦病主觀指標(biāo)，存在缺陷。研究中患者僅197例（25.5%）出現(xiàn)腹水，1例（0.1%）出現(xiàn)肝性腦病，大多數(shù)患者晚期才出現(xiàn)這些高危因素，因此降低了Child-Pugh評(píng)分評(píng)估早期HCC患者術(shù)前肝功能的精確性。此外，MELD評(píng)分考慮了肌酐腎功能指標(biāo)，盡管MELD-Na評(píng)分的診斷在3種評(píng)分系統(tǒng)中預(yù)測(cè)效能最低，但是大多失代償性肝硬化患者血鈉水平較低[22]，這2種評(píng)分均考慮了腎功能指標(biāo)，對(duì)早期腎功能障礙的HCC患者有一定潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值。雖然ALBI評(píng)分的診斷能力有限，但敏感度、特異度均高于其他3種評(píng)分系統(tǒng)，Child-pugh評(píng)分的敏感度高于MELD和MELD-Na評(píng)分，然而MLED和MELD-Na評(píng)分的特異度卻高于Child-Pugh評(píng)分，因此4種評(píng)分模型均具有一定的診斷價(jià)值，但需結(jié)合臨床實(shí)際，如在采用敏感度較高的評(píng)分指標(biāo)初篩TACE術(shù)后有可能發(fā)生肝衰竭的患者，為了準(zhǔn)確甄別ACLF患者，可采用特異度較高的評(píng)分指標(biāo)進(jìn)一步確診。

有研究提示[23]，TACE術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率可能與基礎(chǔ)肝功能狀態(tài)有關(guān)，本文結(jié)果顯示，ACLF的發(fā)病率和嚴(yán)重程度隨著4種評(píng)分系統(tǒng)升高而上升，患者分型大多數(shù)為ACLF C型，提示隨著4種評(píng)分指標(biāo)的分值越高，有失代償性肝硬化基礎(chǔ)或肝功能嚴(yán)重受損的HCC患者在TACE 治療后發(fā)生ACLF可能性較大，應(yīng)慎重考慮TACE 治療，重視治療前后的臨床觀察及護(hù)理。ACLF A型與ACLF B型兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），說明與4種評(píng)分指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性較小，但ACLF A型發(fā)生率僅為0.8%，ACLF B型發(fā)生率僅為0.4%，不排除樣本量過少?gòu)亩绊懷芯拷Y(jié)果引起偏倚，亟需進(jìn)一步在大樣本多中心的研究中探討。

綜上所述，4種預(yù)測(cè)模型中，ALBI評(píng)分對(duì)TACE治療HCC患者ACLF的預(yù)測(cè)精準(zhǔn)度最高，CTP評(píng)分其次，MELD和MELD-Na評(píng)分預(yù)測(cè)價(jià)值較低。本研究?jī)H限于小樣本、單中心的回顧性分析，大多數(shù)患者有HBV 慢性病史及合并失代償性肝硬化，不排除病因性質(zhì)對(duì)研究結(jié)果的影響而產(chǎn)生偏倚，仍需前瞻性研究進(jìn)一步加以證實(shí)。