• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    NIX介導(dǎo)的線粒體自噬研究進(jìn)展*

    2022-12-03 08:46:28靳曉慧盧帥菲白明沈繼朵栗俞程許二平
    中國(guó)病理生理雜志 2022年11期
    關(guān)鍵詞:腦損傷結(jié)構(gòu)域線粒體

    靳曉慧,盧帥菲,白明,沈繼朵,栗俞程△,許二平

    (1河南省仲景方藥現(xiàn)代研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科學(xué)院,河南 鄭州 450046;2河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,河南 鄭州 450046)

    自噬是指細(xì)胞在缺氧、饑餓等不利條件下,利用溶酶體降解細(xì)胞器和大分子蛋白等物質(zhì),以利于細(xì)胞存活的過(guò)程。根據(jù)對(duì)降解底物的選擇性,自噬可分為選擇性自噬和非選擇性自噬。線粒體自噬(mitophagy)是一種典型的選擇性自噬,最早于2005年提出[1]。線粒體自噬是指細(xì)胞在受到高水平活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)等危害下,線粒體發(fā)生去極化即線粒體膜電位下降,線粒體內(nèi)膜兩側(cè)質(zhì)子及其他離子濃度的不對(duì)稱(chēng)分布而形成線粒體膜電位,當(dāng)H+跨膜梯度形成發(fā)生障礙時(shí),導(dǎo)致外正、內(nèi)負(fù)的線粒體膜電位下降,線粒體從而受到損傷,受損的線粒體被特異性的包裹進(jìn)自噬體中,并與溶酶體融合后完成降解的過(guò)程。線粒體自噬是細(xì)胞清除受損線粒體,對(duì)線粒體進(jìn)行質(zhì)量控制的關(guān)鍵。線粒體自噬異常可導(dǎo)致線粒體功能障礙,與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)[2]。

    線粒體自噬主要包括泛素依賴型和受體依賴型兩種途徑[1]。PTEN誘導(dǎo)激酶1(PTEN-induced kinase 1,PINK1)-parkin是一條經(jīng)典的泛素依賴型途徑,因在帕金森病(Parkinson disease,PD)和腦損傷等疾病中發(fā)揮重要作用而受到廣泛研究[3-5],該途徑是由PINK1通過(guò)泛素化P62蛋白進(jìn)而招募自噬體,最終促使線粒體被包裹在自噬體內(nèi)并通過(guò)溶酶體降解。線粒體自噬受體蛋白主要包括Nip3樣蛋白X(Nip3-like protein X,NIX)、含F(xiàn)UN14結(jié)構(gòu)域蛋白1(FUN14 domain-containing protein 1,F(xiàn)UNDC1)和Bcl-2樣蛋白13(Bcl-2-like protein 13,BCL2L13)等,這些受體蛋白位于線粒體外膜(outer mitochondrial membrane,OMM)上,因含有微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)相互作用區(qū)(LC3-interacting region,LIR),可直接與自噬體膜上的LC3結(jié)合,誘導(dǎo)自噬體包裹線粒體形成線粒體自噬體并通過(guò)溶酶體降解[2]。研究表明,受體途徑對(duì)于維持基礎(chǔ)水平的線粒體自噬更為重要,并可在PINK1-parkin途徑缺陷時(shí)發(fā)揮代償作用[6]。受體蛋白的失調(diào)會(huì)影響線粒體自噬水平,進(jìn)而導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生[2]。

    BCL2/腺病毒E1B 19 kD相互作用蛋白3樣蛋白(BCL2/adenovirus E1B 19 kD interacting protein 3-like protein,BNIP3L)是一種特殊的線粒體自噬蛋白,又稱(chēng)為NIX,最早被發(fā)現(xiàn)于1998年[7]。近年來(lái),NIX在線粒體自噬中的重要作用日益受到重視,相關(guān)研究進(jìn)展層出不窮。本文對(duì)近年來(lái)NIX介導(dǎo)的線粒體自噬的機(jī)制及其在疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 NIX介導(dǎo)的線粒體自噬機(jī)制

    NIX是一種單通道線粒體外膜蛋白,含有凋亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域BH3(Bcl-2 homology 3)、跨膜結(jié)構(gòu)域和LIR[8],與BNIP3具有56%的同源性[7]。NIX氨基端的BH3結(jié)構(gòu)域,可與Bcl-2和Bcl-xL相互作用,增加線粒體外膜的通透性,促使細(xì)胞色素C釋放進(jìn)入胞漿,從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;另外,BH3結(jié)構(gòu)域與Bcl-2的結(jié)合導(dǎo)致Bcl-2/Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2-associated X protein,Bax)復(fù)合體解離,促進(jìn)凋亡蛋白Bax的釋放,進(jìn)而誘導(dǎo)凋亡的過(guò)程[9]。因此,人們長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)NIX的認(rèn)識(shí)僅停留在BH3結(jié)構(gòu)域的促凋亡作用上。2007年,Schweers等[10]發(fā)現(xiàn)NIX在終末網(wǎng)織紅細(xì)胞分化過(guò)程中的程序性線粒體清除是必不可少的。至此,人們逐漸關(guān)注到NIX在線粒體自噬中的重要作用。NIX可以通過(guò)多種方式參與調(diào)節(jié)線粒體自噬過(guò)程(圖1):(1)通過(guò)其氨基端的LIR與自噬體膜的LC3蛋白結(jié)合形成線粒體自噬體,參與線粒體自噬的過(guò)程[11]。NIX氨基端的LIR中第34/35位絲氨酸的磷酸化可以增強(qiáng)其與LC3蛋白的結(jié)合,并增加自噬體靶向線粒體的募集,從而提高線粒體自噬水平[12]。NIX還可以二聚體的形式存在,并且二聚體與LC3蛋白結(jié)合比單體形式更加牢固,更易于招募自噬體;NIX跨膜結(jié)構(gòu)域第204位的丙氨酸和第208位的纈氨酸均被替換成甘氨酸,可抑制二聚體形成,減弱NIX與LC3的結(jié)合能力,降低線粒體自噬水平[8]。(2)通過(guò)BH3結(jié)構(gòu)域與Bcl-2結(jié)合,導(dǎo)致Bcl-2/beclin-1復(fù)合體的解離,從而釋放beclin-1,誘導(dǎo)自噬的啟動(dòng)過(guò)程[9]。(3)NIX和parkin通過(guò)相互作用促進(jìn)線粒體自噬,即NIX通過(guò)控制parkin易位至線粒體上,從而促進(jìn)線粒體自噬的啟動(dòng)[13]。另外,NIX也是parkin的底物,NIX被parkin泛素化后特異性被LC3識(shí)別,從而促進(jìn)NIX介導(dǎo)的線粒體自噬[14]。

    2 NIX介導(dǎo)的線粒體自噬在疾病中的研究進(jìn)展

    2.1 腫瘤盡管線粒體自噬在腫瘤中的作用仍不完全清楚,但已有證據(jù)表明線粒體自噬異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]。NIX作為調(diào)控線粒體自噬的重要蛋白之一,其介導(dǎo)的線粒體自噬在不同腫瘤細(xì)胞的發(fā)展過(guò)程中均發(fā)揮了重要作用。在有些腫瘤細(xì)胞中,NIX介導(dǎo)的線粒體自噬有助于腫瘤細(xì)胞的存活。研究發(fā)現(xiàn),在人類(lèi)胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞系Suit2和FA6中,NIX介導(dǎo)的線粒體自噬水平顯著升高;敲除NIX可延緩胰腺導(dǎo)管腺癌的進(jìn)展并提高小鼠的存活率[15]。當(dāng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤處于缺氧環(huán)境中,通過(guò)上調(diào)NIX介導(dǎo)的線粒體自噬可減輕缺氧誘導(dǎo)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞損傷,并促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞存活;NIX敲減可抑制缺氧條件下膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)[16]。米托蒽醌通過(guò)上調(diào)NIX介導(dǎo)的線粒體自噬,抑制肺癌A549細(xì)胞的凋亡[17]。

    除了促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活外,也有報(bào)道表明NIX介導(dǎo)的線粒體自噬有助于加速腫瘤細(xì)胞的死亡。在A375人惡性黑色素瘤細(xì)胞中,神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)基因B可與NIX相互作用,并通過(guò)線粒體外膜易位酶40、70蛋白通道進(jìn)入線粒體內(nèi)膜,進(jìn)一步通過(guò)通透性轉(zhuǎn)換孔復(fù)合物(腺嘌呤核苷酸移位酶1-線粒體電壓依賴性陰離子通道)降低線粒體膜電位,從而提高線粒體自噬水平,導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞自噬性死亡[18]。丹參酮Ⅰ通過(guò)提高NIX介導(dǎo)的線粒體自噬水平和代謝重編程,從而抑制宮頸癌增殖、遷移和侵襲能力[19]??傊?,NIX介導(dǎo)的線粒體自噬在腫瘤細(xì)胞的存活和凋亡中發(fā)揮著雙重作用,在某些腫瘤細(xì)胞中可能促進(jìn)存活,而在另一些腫瘤細(xì)胞中則促進(jìn)凋亡,這可能與不同類(lèi)型的癌癥和腫瘤進(jìn)展的不同階段,以及線粒體自噬的程度不同有關(guān)。

    2.2 中樞神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)退行性疾病通常都伴隨著線粒體功能障礙,線粒體自噬異??赡茉诎柎暮D?、PD、肌萎縮側(cè)索硬化?。╝myotrophic lateral sclerosis,ALS)和亨廷頓病等中樞神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中起了重要作用[2]。長(zhǎng)期以來(lái),與中樞神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的線粒體自噬研究多集中于PINK1-parkin通路。PINK1和parkin突變導(dǎo)致功能失調(diào)的線粒體累積,進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡和中樞神經(jīng)退行性病變。但有研究發(fā)現(xiàn),敲除parkin的小鼠未能重現(xiàn)PD模型,這表明可能存在其他線粒體自噬的補(bǔ)償機(jī)制[20]。在最近的一項(xiàng)研究中,一名無(wú)癥狀的純合parkin突變攜帶者,盡管parkin功能喪失,但她在80歲之前尚未發(fā)展為PD,而她的復(fù)合雜合子女兒則出現(xiàn)典型的早發(fā)性PD(簡(jiǎn)稱(chēng)parkin MT1),通過(guò)上調(diào)NIX恢復(fù)了parkin MT1的纖維母細(xì)胞的線粒體自噬,并改善纖維母細(xì)胞的線粒體功能,這表明NIX可以成為PD的潛在治療靶點(diǎn)[21]。另外,NIX蛋白在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)誘導(dǎo)的PD模型中表達(dá)顯著降低,通過(guò)靈芝提取物處理后可提高NIX蛋白表達(dá)并減輕MPTP誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元死亡[22]。在ALS的患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)NIX蛋白表達(dá)上調(diào)[23]。盡管NIX與中樞神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)性還需進(jìn)一步研究證實(shí),但大量研究表明NIX在受損的線粒體自噬中發(fā)揮了補(bǔ)償作用,提高NIX介導(dǎo)的線粒體自噬水平可能為治療中樞神經(jīng)退行性疾病提供了一種新的治療策略。

    Figure 1.The mechanism of Nip3-like protein X(NIX)-mediated mitophagy.(1)The amino-terminal LC3-interacting region(LIR)of NIX binds to LC3 to mediate mitophagy.(2)The Bcl-2 homology 3(BH3)domain of NIX competes with beclin-1 to bind Bcl-2,releases beclin-1,and induces the initiation process of autophagy.(3)NIX and parkin mediate mitophagy through interaction.圖1 NIX介導(dǎo)的線粒體自噬機(jī)制

    2.3 腦血管疾病 腦缺血引起大量的線粒體損傷,線粒體損傷已被證明是缺血性神經(jīng)元中引起神經(jīng)元死亡的重要原因之一[24]。線粒體自噬是清除這些受損線粒體的重要途徑,從而保護(hù)神經(jīng)元存活,減輕腦損傷。NIX與急性腦損傷性疾病相關(guān),包括腦缺血、腦出血和創(chuàng)傷性腦損傷等[24-26]。研究表明,NIX介導(dǎo)的線粒體自噬可保護(hù)缺血性腦損傷,且獨(dú)立于PINK1-parkin途徑[27]。在永久性大腦中動(dòng)脈閉塞小鼠模型中,NIX介導(dǎo)的線粒體自噬被抑制,通過(guò)上調(diào)NIX表達(dá)可提高線粒體自噬水平并減輕腦缺血的損傷[25]。敲除NIX可阻斷缺血再灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)元線粒體自噬,從而加劇了缺血性腦損傷[28]。在大鼠腦出血模型中,NIX蛋白表達(dá)水平顯著升高,頭針治療后進(jìn)一步上調(diào)NIX表達(dá)可提高線粒體自噬水平并減輕腦出血的損傷,通過(guò)3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)處理后NIX蛋白表達(dá)水平下降,導(dǎo)致受損的線粒體積累并加重了腦出血及細(xì)胞凋亡[24]。在大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型中,NIX蛋白表達(dá)顯著下降,過(guò)表達(dá)NIX后可提高自噬水平,降低神經(jīng)元凋亡和腦組織含水量,從而改善了創(chuàng)傷性腦損傷[26]。這些結(jié)果表明上調(diào)NIX介導(dǎo)的線粒體自噬水平對(duì)于保護(hù)急性腦損傷疾病具有重要作用。

    2.4 心血管疾病線粒體作為心肌細(xì)胞中含量最豐富的細(xì)胞器,約占心肌細(xì)胞體積的30%~40%,心血管疾病的發(fā)生發(fā)展與線粒體功能障礙密切相關(guān),研究表明,線粒體自噬異常與衰老、主動(dòng)脈瓣狹窄和心肌梗塞引起的心臟功能障礙有關(guān)[2]。適度的線粒體自噬有助于清除細(xì)胞內(nèi)受損或功能障礙的線粒體,然而NIX過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致線粒體過(guò)量清除,影響細(xì)胞能量供應(yīng),反而加重心肌細(xì)胞負(fù)擔(dān),造成或加重心肌缺血再灌注損傷[29]。在H9c2細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷模型中,NIX介導(dǎo)的線粒體自噬水平升高,丹酚酸預(yù)處理可降低NIX介導(dǎo)的線粒體自噬水平,從而對(duì)缺氧再灌注的H9c2細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用[30]。此外,心肌缺血再灌注損傷時(shí)產(chǎn)生的ROS可促進(jìn)beclin-1表達(dá),其與NIX競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Bcl-2/Bcl-xL,從而抑制NIX介導(dǎo)的線粒體自噬,導(dǎo)致受損或功能障礙的線粒體堆積,促進(jìn)細(xì)胞凋亡[31]。

    2.5 自身免疫性疾病病毒通過(guò)不同的方式控制線粒體自噬的過(guò)程,這種能力使病毒能夠持續(xù)感染并減弱先天性免疫反應(yīng)。最新的一項(xiàng)研究表明,在HeLa細(xì)胞中轉(zhuǎn)染開(kāi)放閱讀框10(open reading frame 10,ORF10)-HA質(zhì)粒,ORF10通過(guò)與NIX結(jié)合誘導(dǎo)線粒體自噬,從而降解線粒體抗病毒信號(hào)蛋白(mitochondrial antiviral signaling protein,MAVS),進(jìn)一步阻斷MAVS介導(dǎo)的抗病毒信號(hào)傳導(dǎo)并促進(jìn)病毒復(fù)制;NIX敲減阻止了線粒體自噬、MAVS降解和病毒的復(fù)制[32]。這一重大發(fā)現(xiàn)為研究嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)抵抗抗病毒先天性免疫的分子機(jī)制提供了新方向。在人類(lèi)皰疹病毒8型感染的BCBL-1細(xì)胞中,NIX蛋白表達(dá)水平顯著升高,病毒干擾素調(diào)節(jié)因子1的氨基末端通過(guò)與NIX結(jié)合誘導(dǎo)線粒體自噬,從而保護(hù)細(xì)胞免于凋亡以促進(jìn)人類(lèi)皰疹病毒8型的生產(chǎn)復(fù)制[33]。

    2.6 內(nèi)分泌與代謝性疾病肥胖介導(dǎo)的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致線粒體功能障礙,與代謝綜合征和2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM)密切相關(guān)。臨床研究表明,與代謝健康非肥胖受試者比,NIX在代謝健康肥胖者保持不變,但在代謝異常糖尿病肥胖受試者中顯著下降[34]。此外,在新診斷的T2DM和長(zhǎng)期T2DM受試者中,NIX蛋白表達(dá)均顯著下降[35]。二甲雙胍通過(guò)提高NIX介導(dǎo)的線粒體自噬水平,從而改善線粒體結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙,防止T2DM患者的高血糖進(jìn)一步惡化[36]。

    2.7 其他疾病此外,在香煙煙霧誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞損傷模型中,NIX介導(dǎo)的線粒體自噬促進(jìn)了氣道上皮細(xì)胞和線粒體損傷,表明NIX介導(dǎo)的線粒體自噬可能參與了慢性阻塞性肺病和其他與香煙相關(guān)的肺部疾病的病理過(guò)程[37]。近期有研究表明,NIX與LC3相互作用以激活脊髓損傷(spinal cord injury,SCI)中過(guò)度線粒體自噬,過(guò)度的線粒體自噬可導(dǎo)致SCI神經(jīng)元死亡;通過(guò)下調(diào)NIX可恢復(fù)缺氧條件下脊髓神經(jīng)元線粒體的功能[38]。在過(guò)氧化氫誘導(dǎo)HEIOC1細(xì)胞聽(tīng)力老化的過(guò)程中,NIX蛋白表達(dá)水平顯著降低,導(dǎo)致受損或功能障礙的線粒體堆積;而過(guò)表達(dá)NIX后可提高線粒體自噬水平,改善線粒體結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙。總之NIX可能在維持耳蝸細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的線粒體降解中發(fā)揮了重要作用[39]。另外,在白蛋白超載誘導(dǎo)小鼠蛋白尿模型中,上調(diào)NIX介導(dǎo)的線粒體自噬可減輕蛋白尿引起的腎損傷[40]。

    3 總結(jié)及展望

    綜上所述,NIX是線粒體自噬關(guān)鍵受體蛋白,是近年來(lái)線粒體自噬領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。本文綜述了NIX介導(dǎo)的線粒體自噬機(jī)制的最新研究進(jìn)展,并總結(jié)了與之相關(guān)的疾病及靶向調(diào)節(jié)NIX的藥物(表1~3)。由于自噬是一個(gè)雙刃劍,自噬缺陷或自噬過(guò)度激活均可導(dǎo)致線粒體和細(xì)胞功能的異常。因此,NIX在腫瘤等多種疾病中常表現(xiàn)為雙重作用,即可促進(jìn)疾病的進(jìn)展過(guò)程,又可對(duì)疾病的發(fā)展起到一定的保護(hù)作用,這可能與不同的線粒體自噬水平程度以及疾病的不同類(lèi)型或階段有關(guān)。盡管與經(jīng)典的PINK1-parkin通路相比,NIX介導(dǎo)的線粒體自噬的相關(guān)研究還不夠充分,機(jī)制也不完全清楚,但其與多種疾病中的相關(guān)性已逐步受到重視。亟需進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)NIX介導(dǎo)的線粒體自噬的研究,并以此為著眼點(diǎn)揭示疾病發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制,為相關(guān)疾病的治療提供新思路。

    表1 NIX在不同疾病中的表達(dá)情況Table 1.Expression of NIX in different diseases

    表2 上調(diào)NIX的藥物Table 2.Drugs up-regulating NIX

    表3 下調(diào)NIX的藥物Table 3.Drugs down-regulating NIX

    猜你喜歡
    腦損傷結(jié)構(gòu)域線粒體
    棘皮動(dòng)物線粒體基因組研究進(jìn)展
    線粒體自噬與帕金森病的研究進(jìn)展
    腦損傷 與其逃避不如面對(duì)
    幸福(2019年21期)2019-08-20 05:39:10
    蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域劃分方法及在線服務(wù)綜述
    重組綠豆BBI(6-33)結(jié)構(gòu)域的抗腫瘤作用分析
    組蛋白甲基化酶Set2片段調(diào)控SET結(jié)構(gòu)域催化活性的探討
    認(rèn)知行為療法治療創(chuàng)傷性腦損傷后抑郁
    泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域與泛素化信號(hào)的識(shí)別
    NF-κB介導(dǎo)線粒體依賴的神經(jīng)細(xì)胞凋亡途徑
    新生兒腦損傷的早期診治干預(yù)探析
    www.色视频.com| 亚洲国产av影院在线观看| 激情视频va一区二区三区| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲伊人色综图| 毛片一级片免费看久久久久| 中国国产av一级| 桃花免费在线播放| 搡女人真爽免费视频火全软件| 国产高清不卡午夜福利| 国产探花极品一区二区| 精品国产一区二区三区四区第35| 欧美成人午夜免费资源| 99热6这里只有精品| 国产免费一区二区三区四区乱码| 777米奇影视久久| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 亚洲精品美女久久av网站| av线在线观看网站| 97精品久久久久久久久久精品| 两个人看的免费小视频| 我的女老师完整版在线观看| 日本午夜av视频| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 免费人成在线观看视频色| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲四区av| 亚洲国产最新在线播放| 免费观看无遮挡的男女| 国产日韩一区二区三区精品不卡| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产一区二区在线观看日韩| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 久久久久精品人妻al黑| 久久久国产欧美日韩av| 丝袜在线中文字幕| 久久国内精品自在自线图片| 天堂8中文在线网| 七月丁香在线播放| av在线观看视频网站免费| 人成视频在线观看免费观看| 大话2 男鬼变身卡| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 日韩欧美一区视频在线观看| 亚洲少妇的诱惑av| 久久人人爽人人片av| 日本欧美国产在线视频| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 成人国产av品久久久| 日韩一区二区三区影片| 亚洲av免费高清在线观看| 久久久精品94久久精品| 女人精品久久久久毛片| 亚洲一区二区三区欧美精品| 久久国产精品大桥未久av| www.av在线官网国产| 黄色配什么色好看| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 一级片免费观看大全| 日本与韩国留学比较| 久久久久久久久久久久大奶| 免费av不卡在线播放| 黄色一级大片看看| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 丰满乱子伦码专区| 亚洲精品乱久久久久久| www.色视频.com| 精品午夜福利在线看| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 久久久精品94久久精品| 在线观看国产h片| 久久热在线av| 日日摸夜夜添夜夜爱| 日韩av在线免费看完整版不卡| av电影中文网址| 最近手机中文字幕大全| 水蜜桃什么品种好| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产精品一区www在线观看| 丝袜脚勾引网站| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲精品456在线播放app| 晚上一个人看的免费电影| 少妇熟女欧美另类| 国产精品久久久久久久久免| 在线观看人妻少妇| 国产淫语在线视频| 久久av网站| 久久久久精品人妻al黑| 欧美最新免费一区二区三区| www.av在线官网国产| 在线精品无人区一区二区三| 国产伦理片在线播放av一区| 免费av不卡在线播放| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 午夜日本视频在线| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 成年av动漫网址| 精品第一国产精品| 亚洲国产精品专区欧美| 亚洲成人av在线免费| 国产精品久久久av美女十八| 国产成人免费无遮挡视频| 久久97久久精品| 91久久精品国产一区二区三区| 伦理电影免费视频| 国产精品一区二区在线不卡| 男女高潮啪啪啪动态图| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 亚洲国产精品专区欧美| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 夫妻午夜视频| 精品少妇久久久久久888优播| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲国产色片| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 国产爽快片一区二区三区| 日韩欧美一区视频在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 99国产综合亚洲精品| 国产黄色免费在线视频| 亚洲欧洲国产日韩| 少妇的丰满在线观看| 欧美国产精品一级二级三级| 久久ye,这里只有精品| 丰满迷人的少妇在线观看| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 久久精品国产综合久久久 | 日韩成人伦理影院| 99视频精品全部免费 在线| 天堂中文最新版在线下载| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲熟女精品中文字幕| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 永久网站在线| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 婷婷色麻豆天堂久久| 男女下面插进去视频免费观看 | 国产精品熟女久久久久浪| 久久人人爽人人片av| 欧美精品亚洲一区二区| 日韩 亚洲 欧美在线| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 久久这里有精品视频免费| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 99久久精品国产国产毛片| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲欧美一区二区三区国产| 性色av一级| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 亚洲成人一二三区av| 欧美精品国产亚洲| av片东京热男人的天堂| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 一级毛片电影观看| 欧美少妇被猛烈插入视频| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 精品一区在线观看国产| 人人澡人人妻人| 久久99热这里只频精品6学生| 国产av国产精品国产| 在线观看美女被高潮喷水网站| 制服人妻中文乱码| 91精品国产国语对白视频| 婷婷色综合www| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产精品一二三区在线看| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 色网站视频免费| 视频区图区小说| 视频中文字幕在线观看| 99热全是精品| 少妇的逼水好多| 久久99一区二区三区| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 9191精品国产免费久久| 香蕉精品网在线| 18禁国产床啪视频网站| 国产成人精品无人区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 久久ye,这里只有精品| 午夜福利影视在线免费观看| 国产成人aa在线观看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 久久久久久久久久成人| 大话2 男鬼变身卡| 国产熟女午夜一区二区三区| 色视频在线一区二区三区| 下体分泌物呈黄色| 精品亚洲成a人片在线观看| 久久久久国产网址| 亚洲av中文av极速乱| 国产精品三级大全| a级毛片黄视频| 日日啪夜夜爽| 不卡视频在线观看欧美| 18在线观看网站| 日本wwww免费看| 在线观看国产h片| 99久久综合免费| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产日韩欧美在线精品| 国产探花极品一区二区| 2022亚洲国产成人精品| √禁漫天堂资源中文www| 99久国产av精品国产电影| 新久久久久国产一级毛片| 捣出白浆h1v1| 精品一区二区免费观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲欧美一区二区三区国产| 一二三四在线观看免费中文在 | 丰满饥渴人妻一区二区三| 天堂俺去俺来也www色官网| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| a级片在线免费高清观看视频| 国产成人精品无人区| 我的女老师完整版在线观看| 视频中文字幕在线观看| 大片免费播放器 马上看| 在线 av 中文字幕| 国产精品一二三区在线看| 伊人久久国产一区二区| 男人添女人高潮全过程视频| 国产精品不卡视频一区二区| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲av欧美aⅴ国产| 中文欧美无线码| 亚洲综合色惰| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 亚洲国产欧美在线一区| 校园人妻丝袜中文字幕| 国内精品宾馆在线| 亚洲精品456在线播放app| 精品一区二区三卡| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲精品aⅴ在线观看| 一区在线观看完整版| 欧美另类一区| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 熟女人妻精品中文字幕| 久久精品国产亚洲av天美| 久久这里有精品视频免费| 成人亚洲精品一区在线观看| 日本与韩国留学比较| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久国产亚洲av麻豆专区| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 熟妇人妻不卡中文字幕| 熟女av电影| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 午夜日本视频在线| 人人妻人人澡人人看| 亚洲内射少妇av| 黄色怎么调成土黄色| 国产片特级美女逼逼视频| 妹子高潮喷水视频| 少妇精品久久久久久久| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲国产日韩一区二区| 男女边摸边吃奶| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 我要看黄色一级片免费的| 18禁动态无遮挡网站| 永久网站在线| 丰满迷人的少妇在线观看| 国产深夜福利视频在线观看| 午夜福利网站1000一区二区三区| 亚洲av男天堂| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 亚洲av综合色区一区| 午夜视频国产福利| 亚洲天堂av无毛| 美女福利国产在线| 一本大道久久a久久精品| 国产又爽黄色视频| a级毛片在线看网站| 两个人看的免费小视频| 97在线人人人人妻| 精品熟女少妇av免费看| 一级a做视频免费观看| 久久久精品区二区三区| a级片在线免费高清观看视频| 欧美bdsm另类| 久久国内精品自在自线图片| 欧美精品高潮呻吟av久久| 精品福利永久在线观看| 久久综合国产亚洲精品| 香蕉精品网在线| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 成人二区视频| 丝袜喷水一区| 成年女人在线观看亚洲视频| 成年人免费黄色播放视频| freevideosex欧美| 26uuu在线亚洲综合色| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 有码 亚洲区| 久久99热这里只频精品6学生| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 欧美国产精品va在线观看不卡| 九色亚洲精品在线播放| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲人与动物交配视频| 午夜福利,免费看| 亚洲熟女精品中文字幕| 热re99久久国产66热| 精品视频人人做人人爽| 免费在线观看黄色视频的| 国产在视频线精品| 男人舔女人的私密视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 成人国产av品久久久| 精品人妻一区二区三区麻豆| 久久久国产欧美日韩av| 久久久久久久久久成人| 欧美日韩综合久久久久久| 国产黄频视频在线观看| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 婷婷色麻豆天堂久久| 久久久久久伊人网av| 搡老乐熟女国产| 91在线精品国自产拍蜜月| 欧美国产精品va在线观看不卡| 欧美日韩av久久| 亚洲国产成人一精品久久久| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 日韩电影二区| 久久毛片免费看一区二区三区| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲久久久国产精品| 黄色配什么色好看| 免费观看在线日韩| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 免费高清在线观看视频在线观看| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲欧洲国产日韩| 精品一区在线观看国产| 久久精品夜色国产| 成年人免费黄色播放视频| 美女主播在线视频| 91精品国产国语对白视频| 少妇精品久久久久久久| 国产成人精品无人区| 久久久国产一区二区| 97人妻天天添夜夜摸| 成人午夜精彩视频在线观看| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 久久影院123| 久久人人爽人人片av| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 午夜视频国产福利| 日韩一本色道免费dvd| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产成人精品福利久久| 99热国产这里只有精品6| 人妻人人澡人人爽人人| 国产一区有黄有色的免费视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 成人影院久久| 久久99热6这里只有精品| 熟女av电影| 日本午夜av视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 亚洲伊人色综图| av.在线天堂| 在线观看三级黄色| 老司机影院成人| 赤兔流量卡办理| 在线观看免费高清a一片| 午夜精品国产一区二区电影| 性高湖久久久久久久久免费观看| 亚洲天堂av无毛| 久久韩国三级中文字幕| 九九爱精品视频在线观看| 99视频精品全部免费 在线| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 99九九在线精品视频| 丝瓜视频免费看黄片| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 男人操女人黄网站| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产成人欧美| 亚洲国产日韩一区二区| 日本午夜av视频| 久久久久久久精品精品| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 不卡视频在线观看欧美| 欧美bdsm另类| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲精品国产av蜜桃| 人体艺术视频欧美日本| 国产成人91sexporn| 亚洲欧美清纯卡通| 午夜福利乱码中文字幕| 91aial.com中文字幕在线观看| 91精品伊人久久大香线蕉| 美女中出高潮动态图| 久久99精品国语久久久| 免费大片18禁| av在线app专区| 欧美日韩成人在线一区二区| 人人澡人人妻人| 午夜精品国产一区二区电影| 国产av精品麻豆| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 亚洲人与动物交配视频| 久久精品国产亚洲av涩爱| 哪个播放器可以免费观看大片| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲少妇的诱惑av| 国产成人精品久久久久久| 一级片'在线观看视频| 五月天丁香电影| 成人午夜精彩视频在线观看| 免费高清在线观看视频在线观看| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 免费观看a级毛片全部| 在线观看免费高清a一片| 国产xxxxx性猛交| 国产一区二区三区av在线| videossex国产| 国产av一区二区精品久久| 国产成人精品在线电影| 欧美精品高潮呻吟av久久| 成人毛片a级毛片在线播放| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 999精品在线视频| 在线看a的网站| 精品少妇久久久久久888优播| 国产精品久久久av美女十八| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 99热网站在线观看| 日韩 亚洲 欧美在线| av有码第一页| 久久影院123| 99久久人妻综合| 久久久久久久久久久久大奶| 国产1区2区3区精品| av黄色大香蕉| 亚洲一区二区三区欧美精品| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 久热这里只有精品99| 日韩伦理黄色片| 9热在线视频观看99| 免费大片黄手机在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 成年av动漫网址| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 精品国产国语对白av| 久久毛片免费看一区二区三区| 少妇人妻 视频| 秋霞在线观看毛片| av.在线天堂| 免费观看性生交大片5| 在线观看免费视频网站a站| 日韩制服骚丝袜av| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 日韩免费高清中文字幕av| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 亚洲综合色网址| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 久久韩国三级中文字幕| 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲精品乱久久久久久| 熟妇人妻不卡中文字幕| 亚洲美女黄色视频免费看| a 毛片基地| 九九在线视频观看精品| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 久久99热6这里只有精品| 精品国产露脸久久av麻豆| 男女国产视频网站| 如何舔出高潮| 少妇高潮的动态图| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 卡戴珊不雅视频在线播放| 九九爱精品视频在线观看| 国产男女超爽视频在线观看| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产精品三级大全| 韩国av在线不卡| 91精品三级在线观看| 国产极品粉嫩免费观看在线| 一级毛片我不卡| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 人成视频在线观看免费观看| 成人午夜精彩视频在线观看| 观看av在线不卡| 97精品久久久久久久久久精品| 久久久久久久久久久免费av| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲三级黄色毛片| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 一级片'在线观看视频| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 精品人妻偷拍中文字幕| 一级毛片我不卡| 看免费成人av毛片| 9色porny在线观看| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 久久影院123| 青春草视频在线免费观看| 国产一区二区在线观看av| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 亚洲av国产av综合av卡| 9热在线视频观看99| 天堂中文最新版在线下载| 亚洲成人手机| 黄色一级大片看看| 久久97久久精品| 欧美日本中文国产一区发布| 精品一区在线观看国产| 天天影视国产精品| av免费在线看不卡| 99久久人妻综合| 精品久久久久久电影网| 免费看av在线观看网站| 国产 一区精品| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产成人91sexporn| 国产乱人偷精品视频| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 夜夜爽夜夜爽视频| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 高清av免费在线| 两个人免费观看高清视频| 少妇的逼好多水| 精品人妻在线不人妻| 一级片'在线观看视频| 精品国产一区二区三区四区第35| 国产男人的电影天堂91| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 日本av免费视频播放| 国产成人欧美| 精品国产乱码久久久久久小说| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 少妇被粗大猛烈的视频| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲天堂av无毛| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产 一区精品| 亚洲av综合色区一区| 制服诱惑二区| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲精品,欧美精品| 欧美日韩av久久| 亚洲av欧美aⅴ国产| 一本大道久久a久久精品| 九九在线视频观看精品| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 男女国产视频网站| 韩国av在线不卡| 亚洲人成77777在线视频| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲,欧美,日韩| 精品久久久久久电影网| 五月天丁香电影| 高清视频免费观看一区二区| 成人国产av品久久久| 香蕉精品网在线| 香蕉丝袜av| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 久久女婷五月综合色啪小说| 一边亲一边摸免费视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| av.在线天堂| 日本av手机在线免费观看| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 日本与韩国留学比较| 我要看黄色一级片免费的| 色5月婷婷丁香| 99久久中文字幕三级久久日本| 成人二区视频| 22中文网久久字幕| 亚洲国产最新在线播放| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 一边亲一边摸免费视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产永久视频网站| av国产精品久久久久影院| 亚洲精品美女久久av网站| 免费大片18禁| 久久精品国产亚洲av涩爱| 日本爱情动作片www.在线观看| 高清视频免费观看一区二区| 观看美女的网站| 99国产精品免费福利视频| 精品第一国产精品| 欧美+日韩+精品| 久久久久久久精品精品|