門診超說明書用藥處方調(diào)查與分析

趙曙剛 汪林嬌

1.云南省德宏州人民醫(yī)院藥劑科，云南芒市 678400；2.云南省德宏州人民醫(yī)院檢驗科，云南芒市678400

醫(yī)學(xué)實踐的不斷發(fā)展與藥品說明書內(nèi)容更新遲緩兩者之間的矛盾是導(dǎo)致超說明書用藥行為發(fā)生的主要原因[1]，目前我國對超說明書用藥尚無明確立法[2]，據(jù)統(tǒng)計國內(nèi)醫(yī)院常用處方中，超說明書用藥處方約占21%，其中有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其用藥的有效性和安全性僅占27%[3]，如何更好地引導(dǎo)與規(guī)范超說明書用藥，成為醫(yī)療行業(yè)中的熱點問題，引起了整個醫(yī)療行業(yè)的高度重視，現(xiàn)對某院2018 年7 ～9 月的門診處方超說明書用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計分析，為臨床規(guī)范超說明書用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于某院2018 年7、8 月每月隨機(jī)選取15d 為抽樣日，9 月隨機(jī)選取20d 為抽樣日，每抽樣日隨機(jī)提取100 張?zhí)幏剑?000 張，包含16 750 條醫(yī)囑，涉及271 種藥品作為研究對象，對超說明書用藥處方進(jìn)行分析。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)采集 對處方中的（1）年齡（1 歲以下患兒準(zhǔn)確到日齡）；（2）性別；（3）體重（兒科處方）；（4）全部臨床診斷；（5）處方醫(yī)囑，包括藥品名稱、劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑等使用Microsoft Excel 2007 采集數(shù)據(jù)。

1.2.2 超說明書用藥判斷標(biāo)準(zhǔn) 本次調(diào)查嚴(yán)格以醫(yī)院使用藥品所附的說明書為依據(jù)，根據(jù)患者的基本信息和診斷對每條醫(yī)囑逐項判斷其是否與藥品說明書相符，如不符分別按四種類型進(jìn)行統(tǒng)計：（1）超適應(yīng)人群用藥：包括說明書未提及特殊人群（如妊娠期婦女、兒童、老年人等）用藥信息的用藥或超出年齡、適應(yīng)人群范圍的用藥，如“兒童使用前請咨詢醫(yī)師或藥師”“兒童用量酌減”“兒童應(yīng)在成人監(jiān)護(hù)下使用”者，不作為超說明書用藥；（2）超適應(yīng)證用藥：其中，①處方臨床診斷所列疾病可能出現(xiàn)的癥狀與藥品說明書標(biāo)明的適應(yīng)證符合時，不作為超說明書用藥；②以主訴癥狀為臨床診斷的處方，則嚴(yán)格限定該癥狀與藥品說明書標(biāo)明的適應(yīng)證是否相符[4]；（3）超劑量或頻次用藥；（4）超給藥途徑用藥。統(tǒng)計時對同一條醫(yī)囑中存在的多個超說明書用藥類型者均分別做記錄。

2 結(jié)果

2.1 超說明書用藥發(fā)生率

在抽取的5000 張門診處方中，超說明書用藥的發(fā)生率見表1。

表1 門診處方抽樣及超說明書用藥發(fā)生率

2.2 超說明書用藥類型

在3590 條超說明書用藥醫(yī)囑中存在3859 項超說明書用藥情況，按不同類型分類見表2。

表2 不同類型超說明書用藥分類情況

2.3 超說明書用藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)依據(jù)分類

本次調(diào)查的3590 條超說明書用藥醫(yī)囑均有指南專家共識、臨床試驗不同級別證據(jù)支持的有2922條，占81.39%，見表3。

表3 超說明書用藥依據(jù)分類

3 討論

3.1 超說明書用藥總體情況分析

本次調(diào)查顯示某院門診超說明書用藥為21.43%，與國外普通成人超說明書用藥占到7.5%～40%[5]和美國對1 億5 千萬張?zhí)幏?60 種常見藥品存在超說明書用藥的處方占21%[6]相一致，但大于XU MD 等[7]國內(nèi)綜合性醫(yī)院的同類研究，表明某院的超說明書用藥具有一定的普遍性，在3590 條超說明書用藥中經(jīng)查證有不同級別證據(jù)支持的有2922 條，占81.39%，說明大部分超說明書用藥均有診療規(guī)范、指南專家共識、臨床試驗證據(jù)的支持，但級別較高的國內(nèi)外指南推薦僅占32.54%，證據(jù)質(zhì)量不高應(yīng)引起重視。

3.2 超說明書用藥類型分析

3.2.1 超適應(yīng)人群用藥 目前兒童中呼吸道疾病為高發(fā)病率，尤其是5 歲以下兒童，據(jù)統(tǒng)計每年多數(shù)發(fā)生3 ～8 次[8]，兒童中最為常見的是感染性疾病且為主要死因[9]，發(fā)病率高其相應(yīng)的治療藥物使用頻率也高，因此造成該類藥物超說明書使用頻率相應(yīng)較高，本次調(diào)查中最常見的超說明書用藥如注射用哌拉西林他唑巴坦、注射用頭孢唑肟鈉等在其說明書中明確注明了相應(yīng)的年齡使用本品的安全性和有效性尚未確定，但《國家抗微生物治療指南》中對以上抗生素在兒科中的應(yīng)用從體重（＜2kg 或＞2kg）和日齡（0 ～7d、7 ～28d、＞28d）做出了劑量推薦，因此這類超說明書有指南的支持，有其合理性。由于兒童身體各臟器功能尚不健全，較成人更易發(fā)生藥品不良反應(yīng)，但目前藥品說明書恰恰對兒童這類人群的用藥信息相當(dāng)缺，本次調(diào)查最常見的2 歲以下的兒童使用熱毒寧注射液，說明書中只提到3 歲以上的兒童使用信息，而對于3 歲以下的兒童使用說明書上并無相關(guān)信息；另一種超適應(yīng)人群用藥表現(xiàn)為說明書未提及兒童用藥信息的用藥，因缺少兒科臨床試驗，兒童用藥常缺乏證據(jù)，超說明書用藥情況普遍存在[10],如兒科常用的茵梔黃口服液、百蕊顆粒等中成藥，說明書中未提及到兒童人群用藥的任何相關(guān)信息，雖然中成藥依從性好，服用方便，不良反應(yīng)小，但未進(jìn)行過臨床驗證試驗，其在兒童用藥的安全性缺乏足夠的證據(jù)來支持。

3.2.2 超劑量和給藥頻次用藥 超劑量和給藥頻次用藥在本次調(diào)查中占31.25%，最為常見的是兒科門診處方中短效β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的應(yīng)用，常超出最大使用劑量的20%，而頻次是每日1 次，而說明書要求每天最少2 次以上靜脈滴注，經(jīng)分析最為常見的主要原因是：（1）青霉素類及頭孢類注射液臨床使用廣泛，從安全性考慮，較適合兒科用藥；（2）從兒童的依從性考慮，一日多次靜脈給藥存在較大的困難；（3）可能個別臨床醫(yī)師誤認(rèn)為提高給藥劑量，會具更強(qiáng)的抗菌效果，因此本研究中超劑量與給藥頻次所占比例較高，但β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物屬于時間依賴性抗菌藥物，因此在給藥時應(yīng)延長血藥濃度超過或達(dá)到MIC 的時間，達(dá)到兩次給藥間隔時間的40%～50%以上則有利于殺菌,因此上述超劑量和頻次給藥是不合理的，宜將短效β-內(nèi)酰胺類藥物一日劑量分2 ～4 次給予。

3.2.3 超給藥途徑用藥 本次調(diào)查中，超給藥途徑占23.40%，超給藥途徑用藥主要表現(xiàn)在：（1）注射劑型用于口服、霧化、局部用藥，如50%葡萄糖注射液用于口服葡萄糖糖耐量實驗前的準(zhǔn)備，其原因是醫(yī)院缺乏合適的劑型供應(yīng)；注射用重組人干擾素alb在兒科用于霧化的處方比較常見，屬于超給藥途徑用藥，在2015 版《重組人干擾素alb 在兒科的臨床應(yīng)用專家共識》中推薦重組人干擾素alb 肌注或霧化吸入兩種給藥途徑用于兒科的毛細(xì)支氣管炎、病毒性肺炎、手足口??；超途徑給藥除了注射用重組人干擾素a1b 外，注射用地塞米松磷酸鈉、糜蛋白酶、氨溴索用于霧化吸入也比較突出，在2016 的《霧化吸入療法在呼吸疾病中的應(yīng)用專家共識》中特別提到“呼三聯(lián)”（地塞米松、慶大霉素、α 糜蛋白酶）的超途徑用藥的不合理性，這個共識從劑型角度來分析是不支持非霧化劑型用于霧化，因為非霧化制劑的藥物無法達(dá)到霧化顆粒要求，霧化制劑要求劑型的顆粒0.5 ～5μm，顆粒太大不能到達(dá)肺部，太小不能沉積被呼出，另外用鹽酸氨溴索注射劑直接霧化吸入存在以下問題[11]：①缺乏用藥劑量及療程的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，缺乏療效的穩(wěn)定性和最大化數(shù)據(jù)；②缺乏安全性，鹽酸氨溴索注射劑對鼻腔和整個呼吸系統(tǒng)的安全性尚缺乏有效證據(jù)；③ 缺乏便利性，其超途徑霧化吸入給藥的藥理性仍有待高質(zhì)量臨床研究及制劑學(xué)評價進(jìn)一步論證。（2）專用劑型用于其他局部用藥，如馬來酸噻嗎洛爾滴眼液用于嬰幼兒的血管瘤的外敷，既超適應(yīng)證又超用途，在第16版的《血管瘤和脈管畸形診斷和治療指南》中推薦馬來酸噻嗎洛爾滴眼液局部外用于淺表型嬰幼兒血管瘤，這類用藥往往有指南支持的合理性。

3.2.4 超適應(yīng)證用藥 超適應(yīng)證用藥在本次調(diào)查中所占比例最低，為11.66%，如低分子肝素鈣用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，其說明書中的適應(yīng)證未有用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn),而且在孕婦及哺乳期特殊人群用藥項下注明須慎用，但第16 版的《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》中推薦用于治療妊娠期血栓前狀態(tài)，必要時治療可持續(xù)至整個孕期，在終止妊娠前24h 停止使用；主要用于晚期乳腺癌絕的來曲唑用于不孕，在第16 版《促排卵藥物使用規(guī)范》中推薦用芳香化酶抑制劑來曲唑用于不孕，其藥理作用就是限制了雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，使體內(nèi)雌激素相對不足，影響雌激素對下丘腦-垂體的負(fù)反饋作用，促進(jìn)卵泡發(fā)育；卵泡內(nèi)雄激素的蓄積還可提高卵巢對激素的反應(yīng)性。注射用地塞米松磷酸鈉用于孕32 周的先兆早產(chǎn)，在第14 版《早產(chǎn)的臨床診斷與治療指南》中推薦地塞米松糖皮質(zhì)激素用于促胎肺成熟，所有妊娠28 ～34+6周的先兆早產(chǎn)應(yīng)當(dāng)給予1個療程的糖皮質(zhì)激素，能降低新生兒死亡率、呼吸窘迫綜合征等的發(fā)病率以及縮短新生兒入住ICU 的時間，本次所調(diào)查的超適應(yīng)證用藥均有指南共識和循證證據(jù)的支持。

3.3 規(guī)范超說明書用藥的建議

超說明書用藥在臨床實踐創(chuàng)新發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，也引發(fā)了藥品安全性、有效性、醫(yī)療責(zé)任和倫理學(xué)等一系列問題[12]，目前我國針對超說明書用藥尚無做出明確的規(guī)定，是否應(yīng)該允許或禁止超說明書用藥國內(nèi)醫(yī)藥界問題尚無統(tǒng)一意見，雖然超說明書用藥的合理性得到大多數(shù)臨床醫(yī)務(wù)人員的認(rèn)可[13]，但超說明書用藥的不良反應(yīng)使醫(yī)生和藥師面臨著法律風(fēng)險，據(jù)國外的報道：按藥品說明書用藥的不良反應(yīng)是59%，而超說明書用藥可達(dá)75%[14]，通過本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)我院門診處方超說明書用藥現(xiàn)象較為普遍，存在著一定的合理性和不可避免性，因此對超說明書用藥行為只能加強(qiáng)管理而不能禁止，為了做到既要保障患者利益, 又要合理合法規(guī)避執(zhí)業(yè)風(fēng)險，因此建議：（1）醫(yī)務(wù)科應(yīng)建立超說明書用藥管理制度，規(guī)范制定干預(yù)流程，對臨床確需要的超說明書用藥定期進(jìn)行風(fēng)險評估分級、備案，明確超說明書用藥處方權(quán)與審核權(quán)的人員范圍；（2）明確需要超說明書用藥，必須保障患方知情同意，按超說明書用藥的風(fēng)險級別采取不同的知情同意措施，如醫(yī)師雙簽名、口頭告知、簽知情同意書，所有的超說明書用藥都要記入病歷；（3）建立藥師超說明書用藥審方分級制度，加強(qiáng)超說明書用藥知識培訓(xùn)，以保障患者用藥安全，防控用藥風(fēng)險。