傷柏膏外敷聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療中重度膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究

方 磊 張唯瑋 石漢振 劉曉虹，2 喻定書 黃應(yīng)煒 佘梓宏

1.暨南大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 廣州市天河區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，廣東廣州 510000；2.劉曉虹廣州市基層名中醫(yī)工作室，廣東廣州 510000

膝骨性關(guān)節(jié)炎（Knee Osteoarthritis，KOA）是臨床上常見的膝關(guān)節(jié)退行性病變疾病，以關(guān)節(jié)紅腫疼痛、活動不利為特點，嚴(yán)重者可致關(guān)節(jié)畸形和殘廢。KOA 高發(fā)于50 歲以上中老年人群，僅廣州地區(qū)，近10 年的發(fā)病率高達(dá)15%～30%，是不可忽視的中老年病變[1]。KOA 常用的治療手段包括保守治療和手術(shù)治療兩大類。對于中重度的病例，越來越多的病患選擇關(guān)節(jié)鏡關(guān)節(jié)清理術(shù)。該術(shù)具有創(chuàng)口小、手術(shù)直觀、操作精確等特點，臨床療效得到肯定，但單純手術(shù)治療存在一定的局限性[2]。膝骨性關(guān)節(jié)炎在中醫(yī)中屬于骨痹范疇，多為本虛標(biāo)實。本院針對膝骨關(guān)節(jié)炎氣滯血瘀、濕熱痹阻的病機(jī)，自制傷柏膏進(jìn)行輔助治療，其療效在前期研究中也得到一定證實[3]。本研究旨在探討傷柏膏外敷聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡關(guān)節(jié)清理術(shù)治療中重度膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效，以及對其作用機(jī)制進(jìn)行初探。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)本單位倫理學(xué)委員會審核批準(zhǔn)。所收錄病例來源于暨南大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（廣州市天河區(qū)中醫(yī)醫(yī)院）骨傷科2019 年3 ～10 月門診及住院的中重度膝骨性關(guān)節(jié)炎患者（WOMAC 評分≥80），共納入符合研究標(biāo)準(zhǔn)的病例100 例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分成試驗組和對照組，每組50 例。本研究所用試劑與檢測設(shè)備如下：TNF-α 的Elisa 試劑盒（武漢基因美生物科技有限公司，批號：201911），關(guān)節(jié)鏡（德國stoze 公司，型號：SCWU26-A1511），電 刨 刀（美 國Arthrex 公 司，型號：AR-8400EX），射頻刀（中國方潤醫(yī)療器械科技公司，型號：FAD09-1330），酶標(biāo)儀[賽默飛世爾（上海）儀器有限公司，型號：FC]，離心機(jī)（德國Eppendorf 公司，型號：5415D）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)·骨痹》[4]的標(biāo)準(zhǔn)制定。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2015 年美國風(fēng)濕病學(xué)會修訂的膝骨關(guān)節(jié)炎診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，共分為臨床癥狀標(biāo)準(zhǔn)和影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)兩方面。（1）臨床癥狀：①近1 個月里的大部分時間感到膝關(guān)節(jié)疼痛；②膝關(guān)節(jié)在活動時聽到骨摩擦聲；③早晨起床時膝關(guān)節(jié)有僵硬，但是少于30min；④患者年齡在38 歲以上；⑤膝關(guān)節(jié)有骨性肥大。同時具有以上①+②+③+④或①+②+⑤或①+④+⑤的患者，就可以確定為膝骨關(guān)節(jié)炎。（2）影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)以膝關(guān)節(jié)的X 線Kellgren-Lawrence 分級法[6]為準(zhǔn)，共分為五個級別。①0：正常；②Ⅰ：關(guān)節(jié)間隙可疑變窄，有輕微的骨贅形成；③Ⅱ：關(guān)節(jié)間隙可疑狹窄，骨贅清晰可見；④Ⅲ：關(guān)節(jié)間隙有明顯的狹窄，骨贅明顯，而且軟骨有硬化；⑤Ⅳ：關(guān)節(jié)間隙有較大程度的狹窄，骨贅較多，軟骨硬化程度高，或者可見囊性變，嚴(yán)重時關(guān)節(jié)畸形改變。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）滿足以上中西醫(yī)對于膝骨關(guān)節(jié)炎的診斷；（2）膝關(guān)節(jié)X 線Kellgren-Lawrence 分級Ⅲ級及以上；（3）WOMAC 評分≥80 分（4）近2 周內(nèi)未采用相關(guān)治療方法者；（5）年齡＞49 歲并且＜75 歲；（6）自愿加入試驗，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）病情較嚴(yán)重，達(dá)到關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)換術(shù)等大型手術(shù)指征，或者提出需要進(jìn)行手術(shù)；（2）同時發(fā)現(xiàn)其他關(guān)節(jié)疾??；（3）同時其他系統(tǒng)或臟器嚴(yán)重疾病及惡性腫瘤；（4）不能遵醫(yī)囑完成試驗。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

（1）在觀察過程中未能繼續(xù)治療；（2）病情變差，并需要進(jìn)行緊急治療；（3）出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及其他嚴(yán)重并發(fā)疾病者；（4）病例要求中止觀察；（5）病例未能堅持用藥；（6）同時使用了其他藥物。

1.6 研究方法

1.6.1 治療方法 患者入組后，試驗組與對照組均采用相同的基礎(chǔ)治療及膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療，避免負(fù)重，適當(dāng)休息。膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)操作為：使用腰-硬聯(lián)合麻醉法，隨后取仰臥位，在施術(shù)部位近心端扎止血帶，并在下肢整體常規(guī)消毒，鋪無菌手術(shù)單和手術(shù)貼膜。手術(shù)入路為膝關(guān)節(jié)前內(nèi)側(cè)和前外側(cè)，如未能順利清理則再選取髕上內(nèi)側(cè)或髕上外側(cè)。置入關(guān)節(jié)鏡后，按順序檢查關(guān)節(jié)內(nèi)各種組織，并使用電刀刨刀及射頻刀清理增生的滑膜組織，把半月板損傷的區(qū)域切除，并且把其他區(qū)域修理恢復(fù)平滑，如果不能修剪平滑，則以微骨折的方式清理脫落，然后以生理鹽水持續(xù)沖洗，清理殘留物，并縫合切口，加壓包扎。術(shù)后定期換藥，12 ～14d 左右拆線。試驗組除以上治療外，在術(shù)后采用傷柏膏敷貼膝關(guān)節(jié)患處進(jìn)行治療（圖1）。傷柏膏貼劑組成及用法：大黃2 份，黃柏1 份，側(cè)柏葉1 份，澤蘭1.5 份，紅花1 份，川木瓜1 份，歸尾1 份，赤芍1 份，梔子1.5份，獨活1 份，川芎1 份，制川烏1 份，制草烏1 份，冰片0.3 份。將上述藥材打粉，倒入加熱至50℃的適量凡士林混合。貼劑由本院制劑中心統(tǒng)一制備提供，用時涂在透氣膠布上貼敷在膝關(guān)節(jié)患處（避開手術(shù)創(chuàng)口），每貼敷12h，2 貼/d；10d 為一療程。

圖1 試驗組進(jìn)行局部敷貼

1.6.2 評價指標(biāo) （1）膝關(guān)節(jié)體格檢查系數(shù)[7]：由關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)活動度三部分組成，每一部分評分由無到重分4 個等級，分別給予0 ～4 分，最后加起來算總分，最高分9 分，最輕為0 分。（2）膝關(guān)節(jié)W0MAC 評分[8]：為骨關(guān)節(jié)炎常用指數(shù)評估方法，WOMAC 分?jǐn)?shù)值越大，代表癥狀越嚴(yán)重。輕度＜80 分，中度80 ～120 分，重度＞120 分。（3）臨床療效評價：參照《中藥新藥治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究指導(dǎo)原則》制定計分標(biāo)準(zhǔn)[8]，以WOMAC 評分為基準(zhǔn)計算并判定臨床療效，療效分為臨床控制、顯效、有效、無效四級。①臨床痊愈：積分減少≥90%；②顯效：積分減少≥70%；③有效：積分減少≥30%；④無效：積分減少＜30%。計算公式：（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。（4）隨訪評價（遠(yuǎn)程療效）：以療程結(jié)束40d 后臨床療效有效以上的人群復(fù)發(fā)的比例作為比較遠(yuǎn)程療效的依據(jù)。（5）炎證因子指標(biāo)：用ELISA（酶聯(lián)免疫試驗）檢測關(guān)節(jié)積液中腫瘤壞死因子α（TNF-α）的含量，分別于治療前、術(shù)后48h、療程后三個時間點進(jìn)行收集樣本檢測。

1.6.3 臨床安全性評定標(biāo)準(zhǔn) （1）皮膚刺激反應(yīng)評分[9]：以刺激指數(shù)α 進(jìn)行評價。當(dāng)用藥部位發(fā)生皮膚刺激癥狀時，按“皮膚刺激反應(yīng)評分”（表1）進(jìn)行評分。如果癥狀嚴(yán)重，經(jīng)評估后停止用藥并退出觀察。觀察結(jié)束后，以皮膚刺激評分最高的一天的值進(jìn)行計算。公式為：α=α1+α2+α3+…αn/總病例數(shù)。所得結(jié)果α 與“皮膚刺激性強(qiáng)度評價標(biāo)準(zhǔn)表”（表2）中數(shù)值進(jìn)行比較，來評價刺激強(qiáng)度。（2）藥物性不良反應(yīng)處理：如實記錄不良反應(yīng)的發(fā)生時間、程度、持續(xù)時間等，并分析原因。如用藥后1 ～10min 出現(xiàn)潮紅、出汗、疹癢、痛腫加重情況，無需處理；若出現(xiàn)胸痛、胸悶、口唇發(fā)麻等過敏癥狀則馬上停藥并對癥處理，同時分析原因。

表1 皮膚刺激反應(yīng)評分

表2 皮膚刺激性強(qiáng)度評價標(biāo)準(zhǔn)表

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)全部于Excel 中建立數(shù)據(jù)庫，運用統(tǒng)計軟件SPSS21.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以（±s）表示，采用t 檢驗，多次計量資料用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計數(shù)資料為等級資料用秩和檢驗方法，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前一般資料比較

試驗組和治療組各納入病例50 例，均完成試驗觀察，無脫落病例。病例納入年齡為50 ～75 歲，兩組年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.632 ＞0.05）。在兩組病例的性別結(jié)構(gòu)比較中，試驗組的女性與男性的比例為28 ∶22，對照組為29 ∶21，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.840 ＞0.05）。兩組病例的膝關(guān)節(jié)體格檢查系數(shù)與WAMOC 系數(shù)比較，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.931 ＞0.05，P=0.201 ＞0.05），認(rèn)為兩組病例的基線病情一致。見表3。

表3 兩組治療前一般資料比較

2.2 兩組療程前后膝關(guān)節(jié)體格檢查系數(shù)比較

試驗組和對照組的療程前后膝關(guān)節(jié)體格檢查系數(shù)均有明顯變化。兩組治療后的系數(shù)與治療前比較，均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.001）。但從趨勢看，試驗組降低更為明顯，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.01）。見圖2。

圖2 兩組病例療程前后膝關(guān)節(jié)體格檢查系數(shù)比較

2.3 兩組WOMAC評分及療效比較

試驗組和對照組的療程前后WOMAC 評分均有明顯變化。兩組治療后的評分與治療前比較，均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.001）。但從趨勢看，試驗組降低更為明顯，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.001）。見圖3。

2.4 兩組炎癥因子TNF-α比較

在術(shù)后48h 后，試驗組與對照組的關(guān)節(jié)積液TNF-α 含量明顯下降，兩組的趨勢一致。但在試驗組中，療程后的關(guān)節(jié)積液TNF-α 含量與術(shù)后48h 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。而在對照組中，療程后的關(guān)節(jié)積液TNF-α 含量與術(shù)后48h 比較則明顯回升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.01）。試驗組與對照組經(jīng)重復(fù)測量資料的方差分析統(tǒng)計，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.001）。見圖4。

圖3 兩組病例療程前后WOMAC 評分比較

圖4 兩組病例關(guān)節(jié)積液TNF-α 含量比較（pg/mL）

2.5 兩組臨床療效評價及隨訪

療程結(jié)束后，兩組病例分別以WOMAC 評分系數(shù)改善程度為基礎(chǔ)計算評價臨床療效。試驗組總有效率為100%，對照組總有效率為94.0%，兩組臨床療效整體分布經(jīng)秩和檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.001）。見表4。

兩組病例的隨訪統(tǒng)計中，試驗組復(fù)發(fā)1 例，對照組復(fù)發(fā)5 例，兩組隨訪整體分布經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.078 ＞0.05）。見表5。

表4 兩組病例的臨床療效評價[n（%）]

圖5 部分病例關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)前后對比

表5 兩組病例隨訪評價[n（%）]

2.6 兩組安全性比較

在整個療程中，試驗組外用傷柏膏并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，部分病例在用藥局部出現(xiàn)紅斑或經(jīng)微水腫，并伴有輕度瘙癢。最后錄得皮膚刺激反應(yīng)評分總和為39 分，經(jīng)計算，刺激指數(shù)α=0.78，屬于輕刺激性。

3 討論

KOA 是40 歲以上人群較為常見的膝關(guān)節(jié)退行性病變，病理過程包括膝關(guān)節(jié)軟骨磨損脫落、關(guān)節(jié)邊緣的骨刺形成、關(guān)節(jié)滑膜炎癥、韌帶和關(guān)節(jié)囊攣縮或松弛等。KOA 的發(fā)病因素主要與年齡、性別、職業(yè)、遺傳、體重等因素密切相關(guān)，其中以中老年肥胖女性的發(fā)病率為最高。后期中重度病患其病情可逐步出現(xiàn)炎癥，伴有關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵直等癥狀，其疼痛一般在夜間或是勞累后加劇。病情進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥滲液增多，關(guān)節(jié)腫脹 ，關(guān)節(jié)活動嚴(yán)重受限，生活質(zhì)量下降，甚者可導(dǎo)致殘疾[10]。

KOA 的治療包括藥物保守治療和手術(shù)治療。對于中重度患者，一般采取手術(shù)治療以減輕病情對膝關(guān)節(jié)活動的影響。目前臨床常見的KOA 手術(shù)有：關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)、截骨術(shù)、單髁置換術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等。在這些手術(shù)中，關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)具有手術(shù)相對簡單、創(chuàng)傷程度低、安全性高、花費少等優(yōu)點，因此在臨床中使用頻率很高[11-13]。中重度KOA 病情較復(fù)雜，多有滑膜、關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨等組織發(fā)生病變，原來平滑的軟骨面發(fā)生潰瘍，剝落在關(guān)節(jié)腔中，從而使腔內(nèi)出現(xiàn)應(yīng)激性的無菌性炎癥和充血，久而久之，關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜發(fā)生絨毛樣病變，包埋腔內(nèi)游離物，甚至出現(xiàn)異物免疫變化[14-15]。關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)是在關(guān)節(jié)鏡的幫助下，把關(guān)節(jié)內(nèi)游離物和炎癥進(jìn)行清理，恢復(fù)關(guān)節(jié)內(nèi)穩(wěn)態(tài)，減輕病痛。首先該術(shù)在關(guān)節(jié)鏡下可以直觀地觀察關(guān)節(jié)內(nèi)的病灶以及各種病理變化，然后利用刨削器和切削和生理鹽水的沖洗，進(jìn)行相應(yīng)的滑膜清理、軟骨切除、骨贅清除、半月板修整等。文獻(xiàn)表明，關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)可以有效減輕50%～80%患者的病情，而且有效時長可以長達(dá)1 ～5年[16]。本研究使用該術(shù)治療，患者的關(guān)節(jié)腔內(nèi)術(shù)前術(shù)后變化明顯（圖5）。但關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)本身存在一定的局限性，其并不能完全修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥容易復(fù)發(fā)。

在中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)分析中，KOA 可以概括為本虛標(biāo)實。一方面，肝腎不足、后天失養(yǎng)，導(dǎo)致骨骼、筋脈、肌肉氣血不足，這是本虛；另一方面，體外風(fēng)、寒、濕、熱侵襲，氣血受阻，體內(nèi)痰瘀郁滯膝關(guān)節(jié)，出現(xiàn)氣滯血瘀、濕熱痹阻，這是標(biāo)實。所以KOA 的中醫(yī)治療也是以扶正袪邪為大法。在中醫(yī)的外治法中，膏藥敷貼是一種直接作用于病變局部的用藥方法。該法簡便易行，作用直接，因藥物外用而避免了對胃腸道的刺激，幾乎沒有副作用，治療費用低廉。本院針對KOA 氣滯血瘀、濕熱痹阻的病機(jī)特點，制成傷柏膏用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎。傷柏膏來源于《中醫(yī)傷科講義》中的雙柏膏，原方組成為：側(cè)柏葉2 份，黃柏1 份，大黃2 份，薄荷1 份，澤蘭1 份。傷柏膏在此基礎(chǔ)上增加了行氣活血的紅花1 份，川木瓜1 份，歸尾1 份，赤芍1 份，梔子1.5 份，獨活1份，川芎1 份，制川烏1 份，制草烏1 份，冰片0.3 份。全方行氣活血，清熱利濕，消腫止痛。

在本研究中，試驗組與對照組兩組的年齡、性別、病情等情況治療前無顯著差異，說明基線情況一致。在膝關(guān)節(jié)體格檢查系數(shù)與WOMAC 評分的治療前后比較中，試驗組與對照組均表現(xiàn)出前后差異性，說明無論是單純關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療，還是聯(lián)合傷柏膏敷貼，均有明確治療作用，均能夠明顯改善膝關(guān)節(jié)狀態(tài)與功能。但在組間的比較中，試驗組呈現(xiàn)出更大的改善變化，聯(lián)合治療效果占優(yōu)。在臨床療效的比較中，試驗組也顯著優(yōu)于對照組。在隨訪評價里，兩組并無顯著差異，但試驗組的隨訪趨勢更理想，而且其P 值0.078 也接近臨界數(shù)值0.05。為了探討傷柏膏聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療KOA 的初步機(jī)制，我們選取了術(shù)前、術(shù)后48h 和療程后三個時間點進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)術(shù)前和術(shù)后48h 兩組的變化無明顯差異，但在療程后，試驗組的TNF-α 的含量顯著要更低一點，表明傷柏膏其主要作用可能是抑制了用藥局部的炎癥因子的分泌，從而達(dá)到治療效果。

綜上所述，本研究再一次驗證了關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療中重度KOA 的有效性，該療法可以有效改善KOA 患者的膝關(guān)節(jié)狀態(tài)與功能，極大地減輕KOA患者的癥狀。但本研究也反映了單純利用該術(shù)治療，有可能難以維持局部炎癥因子的低水平。而聯(lián)合傷柏膏用藥，可以與該術(shù)起到協(xié)同作用，增加療效，進(jìn)一步改善患者癥狀，恢復(fù)膝關(guān)節(jié)功能。聯(lián)合療法也表現(xiàn)出一定的遠(yuǎn)程療效優(yōu)勢。在對機(jī)制進(jìn)行補(bǔ)步討論后，本研究認(rèn)為傷柏膏的作用主要是通過抑制局部炎癥因子的分泌，從而協(xié)同關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療KOA，并增加其療效。