疏風解毒膠囊治療老年急性上呼吸道感染的前瞻性研究

陳曉霞 李王平 馬李杰 金發(fā)光 潘 蕾 薛云麗 李翔宇

急性上呼吸道感染是門急診的常見病癥，是鼻腔、咽或喉部急性炎癥的總稱，70%～80%的上呼吸道感染由病毒引起[1]。上呼吸道感染具有明顯的季節(jié)性，在免疫功能相對低下的老年人尤為明顯，常繼發(fā)下呼吸道感染，也是老年患者慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)急性加重的常見原因。上呼吸道感染具有病程短、病情輕、可自愈等特點，中成藥是治療上呼吸道感染的常用藥物之一。研究對老年急性上呼吸道感染安全、有效的中成藥可對臨床提供理論及實踐依據(jù)。已證實疏風解毒膠囊對急性上呼吸道感染具有良好的治療效果[2]；因此本研究以老年患者為研究對象，評估疏風解毒膠囊對老年急性上呼吸道感染的療效及安全性。

資料和方法

一、一般資料

本組研究數(shù)據(jù)來源于四個研究中心2010年5月至2012年4月根據(jù)入排標準納入的120例老年患者，其中男性56例，女性64例。入組患者全部完成試驗，無脫落病例，剔除6例，最終納入統(tǒng)計分析114例，其中男性54例，占47.37%，女性60例，占52.6%；年齡61～70歲，中位年齡63.8歲?；颊呔炇鹬橥鈺?，經(jīng)醫(yī)院倫理會批準，倫理批件號：2010LL-034。

二、病例選擇

1.診斷標準：急性上呼吸道感染診斷標準依據(jù)：《中藥新藥治療感冒臨床研究指導原則》和《實用內(nèi)科學》第12版制訂上呼吸道感染的診斷標準[3-4]。

2.納入標準：①年齡≥60歲；②符合急性上呼吸道感染診斷標準；③體溫：37.3 ℃～38.5 ℃；④病程：36 h以內(nèi)。

3.排除標準：①血常規(guī)：白細胞計數(shù)>12×109/L和/或中性粒細胞比例>80%；②體溫≥38.6 ℃；③并發(fā)咽-結(jié)膜炎，皰疹性咽峽炎，支氣管炎，肺炎，或其它可能影響入組或生存的嚴重疾病；④已使用其它任何治療感冒的藥物，如抗炎、抗病毒、激素和解熱鎮(zhèn)痛類藥物；⑤有嚴重心、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)病、精神病患者；⑥腎功能異常和/或ALT超過正常值上限1.5倍以上者；⑦已知對本藥組成成分過敏者；⑧近1個月參加過其它藥物臨床試驗者，妊娠期、哺乳期婦女。

4.脫落和剔除標準：脫落標準：①不能堅持治療者；②試驗中出現(xiàn)嚴重不良事件的患者；③試驗過程中出現(xiàn)嚴重的其他并發(fā)疾病者；④使用了禁止合用的其它治療或藥物等，影響有效性和安全性判定者；⑤癥狀惡化，必須采取緊急措施者；⑥受試者主動要求退出臨床試驗或受試者不按時復診或失訪，依從性差者。剔除標準：①不符合納入標準；②未按規(guī)定用藥，無法判定療效；③資料不全等影響療效或安全性。

三、藥物及給藥方案

疏風解毒膠囊(組分：虎杖、連翹、板藍根、柴胡、敗醬草、馬鞭草、蘆根、甘草，每粒0.52 g，安徽濟人藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字：Z20090047，生產(chǎn)批號：100615)規(guī)格0.52 g/粒，每次4粒，每日3次，餐后半小時服用，療程3 d。研究期間禁止服用其他治療急性上呼吸道感染的藥物。若服藥后體溫超過39.0 ℃持續(xù)4 h者，可加用退熱藥物(美林口服液，每瓶100 ml，每毫升含主要成分布洛芬20 mg，由安徽濟人藥業(yè)有限公司統(tǒng)一提供，上海強生制藥有限公司，生產(chǎn)批號：100518385)；該病例應退出觀察、體溫療效按無效處理。

四、觀察指標和方法

1.安全性觀察指標: 對患者的一般情況、現(xiàn)病史、既往史、用藥史和過敏史，試驗前后進行系統(tǒng)的體格檢查及相關(guān)實驗室檢查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、心電圖和肝腎功能等實驗室指標，常規(guī)胸片檢查。實驗室指標治療前正常但治療后異常者，復查至正常。

2.療效性觀察指標: 觀察指標包括：生命體征(體溫、心率、血壓、呼吸頻率)；癥狀：發(fā)熱、咽痛、頭脹痛、鼻塞、流濁涕、咳嗽、咽黏膜充血。

五、療效判定標準

1.疾病療效判斷標準: 采用尼莫地平法(療效指數(shù)(n)=(療前積分-療后積分)/療前積分×100%)判斷疏風解毒膠囊的治療效果，并根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》進一步行量化評分，見表1、2: ①痊愈：體溫正常、咽痛癥狀及體征消失，療效指數(shù)(n)≥95%；②顯效：體溫降低≥1.0 ℃但未至正常，咽痛癥狀及體征基本消失，75%≤療效指數(shù)(n)<95%；③有效：體溫降低0.5 ℃～1.0 ℃(不含1.0 ℃)，但未至正常，或咽痛有所改善，30%≤療效指數(shù)(n)<75%；④無效：治療3 d以內(nèi)體溫未降或升高，感冒的癥狀和體征基本無改善，療效指數(shù)(n)減少<30%。

表1 發(fā)熱和咽痛量化評分

表2 次要癥狀及體征量化評分

2.體溫療效及起效時間判定標準: 療效判定標準：①痊愈：治療24 h內(nèi)，體溫恢復正常，且無反復；②顯效：治療24 h內(nèi)，體溫降低≥1.0 ℃以上，但未至正常；③有效：治療24 h內(nèi)，體溫降低0.5～<1.0 ℃，但未至正常；④無效：治療24 h內(nèi)，體溫降低不足0.5 ℃。體溫起效時間判定標準：①起效時間：從首次服藥開始到體溫下降0.5 ℃所需時間；②退熱時間：從首次服藥開始到體溫下降到至正常并不再反復所需時間。

3.單項癥狀療效判定標準: 包括咽痛、咳嗽、頭脹痛、鼻塞、流濁涕、咽黏膜充血。①痊愈：癥狀消失；②顯效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，改善2個等級；③有效：癥狀好轉(zhuǎn)，改善1個等級；④無效：癥狀無改變或減輕不明顯。

六、統(tǒng)計學方法

計量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差表述，組內(nèi)治療前后對比分析，先對變量分布進行正態(tài)檢驗，而后采用配對t檢驗。計數(shù)數(shù)據(jù)以頻數(shù)、百分率或構(gòu)成比做描述性統(tǒng)計分析；組內(nèi)治療前后對比分析采用χ2檢驗、Fisher精確概率法、Wilcoxon秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、患者臨床療效結(jié)果

1.總體療效分析：114例患者中，療效分析結(jié)果為：痊愈54例、顯效29例、有效25例，總有效率94.74%(108/114)，無效6例，僅占5.2%(6/114)，見表1。疾病療效積分結(jié)果顯示：0 d時疾病療效積分26.8±5.9，治療1 d后疾病療效積分15.0±5.4，治療3 d后疾病療效積分6.6±5.7，經(jīng)配對t檢驗，P=0.0000，組間差別均有統(tǒng)計學意義，見表3。

表3 基線期(0天)至第1天及第3天疾病療效積分統(tǒng)計

2.體溫變化結(jié)果：本組病例中，治療3 d后體溫恢復正常者107例，占93.8%(107/114)；其中痊愈率60.5%(69/114)，顯效率9.6%(11/114)，有效率：23.6%(27/114)，另有7例患者體溫未見明顯變化，無效率為6.1%(7/114)。進一步分析起效時間和退熱時間，體溫起效時間，24 h起效時間為93.8%；中位起效時間為4 h。退熱時間結(jié)果顯示，24 h退熱時間為45.4%；中位退熱時間為20.4 h。72 h起效和退熱時間均為100.0%，見表4。

表4 各時點體溫起效率、退熱率的Kaplan-Meier估計

二、治療前后患者生命體征變化及不良反應結(jié)果

本組患者生命體征各項指標觀察結(jié)果顯示，疏風解毒膠囊在治療前后，體溫、呼吸頻率、舒張壓均有改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。但心率、收縮壓無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

受試者治療后的不適主訴，實驗室檢查異常者，研究者均判別為異常無臨床意義。接受治療患者沒有不良事件發(fā)生。

三、單項癥狀觀察指標變化結(jié)果

本組患者治療后單項癥狀觀察指標變化結(jié)果顯示，咽痛、咳嗽、頭脹痛、鼻塞、流濁涕和咽黏膜充血治療有效率(例)分別為：82.4%(94/114)、82.4%(94/114)、81.6%(93/114)、79.2%(89/114)、79.2%(89/114)和79.2%(89/114)。

單項癥狀療效積分結(jié)果顯示：經(jīng)配對t檢驗，P=0.0000，組間差別均有統(tǒng)計學意義。進一步量化分析后顯示對發(fā)熱、咽痛緩解明顯，對咳嗽、頭脹痛、鼻塞、流濁涕和咽黏膜充血也有較好的緩解效果，見表5。

表5 基線期(第0天)到第3天發(fā)熱、咽痛量化評分的變化[n(%)]

討 論

我國老年人群基數(shù)大，因常見病、多發(fā)病就診的機率增加。上呼吸道感染多由病毒引起，易發(fā)生于機體功能處于衰退階段的老年人群；更為重要的是，病毒侵犯呼吸道黏膜后破壞呼吸道的自凈能力和抵抗力，可進一步繼發(fā)細菌感染和社區(qū)獲得性肺炎；同時，呼吸道感染也是老年COPD急性加重的關(guān)鍵誘發(fā)因素[5-6]，提高老年急性上呼吸道感染的治療效果，避免誘發(fā)更為廣泛的感染和/或COPD急性加重，臨床意義重大。

研究發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)多靶點治療，疏風解毒膠囊可提高人體免疫機能[7-8]，同時具有抗炎、保護肺臟、肝臟的作用[9-13]，對于合并呼吸道感染、肺部感染、AECOPD、糖尿病、支氣管擴張患者也有良好的治療效果[14-15]，對老年上呼吸道感染具有良好的療效和較高的安全性[16-18]。對本組納入的120例老年上呼吸道感染患者，中位年齡63.8歲，較好地代表了老年患者的年齡分布。總體療效結(jié)果顯示，治愈率為47.4%，總有效率達94.7%。本文結(jié)果與既往疏風解毒膠囊治療上呼吸道感染的研究結(jié)果相似[19-21]。疾病療效積分結(jié)果得出治療后積分降低，說明疏風解毒膠囊對老年急性上呼吸道感染療效確切，且療程短。

急性上呼吸道感染常見的癥狀包括鼻部癥狀，如鼻塞、流涕、噴嚏，也可表現(xiàn)出其它呼吸道癥狀，如咳嗽、咽干、咽癢和灼熱感，還可能表現(xiàn)出全身癥狀，如乏力、頭痛、發(fā)熱等[22]。疏風解毒膠囊可較好地緩解咳嗽、鼻塞、流涕、咽痛、頭痛等急性上呼吸道癥狀[23-25]。但以上報道主要研究對象為中青年人群。本文以老年人群為研究對象，結(jié)果顯示，疏風解毒膠囊對老年急性上呼吸道感染導致的發(fā)熱、咽痛、頭脹痛、鼻塞、流濁涕、咳嗽、咽黏膜充血等癥狀有良好的治療效果。本文進一步分析0 d、治療1 d及治療3 d后疾病療效積分，經(jīng)配對t檢驗，組間差別均有統(tǒng)計學意義。進一步分析體溫起效時間和退熱時間，中位起效時間為4 h，中位退熱時間為20.4 h。對其量化分析后顯示發(fā)熱、咽痛緩解明顯，對咳嗽、頭脹痛、鼻塞、流濁涕和咽黏膜充血也有較好的緩解效果。以上結(jié)果與李穎等[26-28]對疏風解毒膠囊改善急性鼻炎、咽炎、所致鼻塞、流涕等臨床研究結(jié)果相似。該藥對患者體溫、呼吸頻率、舒張壓亦有改善。疏風解毒膠囊可有效緩解老年急性上呼吸道感染患者發(fā)熱癥狀，并降低呼吸頻率，減少呼吸做功。這是對既往疏風解毒膠囊治療上呼吸道感染研究的補充。因其在維持長期消除上氣道慢性瘀腫方面具有一定的優(yōu)勢[29-30]，為提高OSAHS 患者對經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure, nCPAP)依從性提供線索[31]。

張康等[32]對疏風解毒膠囊治療AECOPD的有效性及安全性Meta分析中，把不良反應納入研究，其中6項研究對不良反應進行了報告。疏風解毒膠囊組出現(xiàn)3例不良反應，對照組出現(xiàn)2例不良反應，均以輕微惡心、嘔吐、腹瀉為主。對照組中1例76歲男性患者出現(xiàn)輕度腹瀉，予蒙脫石散口服治療1 d后好轉(zhuǎn)，余未處理，不影響繼續(xù)治療。劉冉等[33]的研究結(jié)果提出疏風解毒膠囊聯(lián)合抗生素治療CAP的療效優(yōu)于單用抗生素治療，但研究的方法學質(zhì)量偏低，其中8項納入研究中5項研究對不良反應進行了報告，共涉及疏風解毒膠囊組323例，對照組263例。疏風解毒膠囊組出現(xiàn)6例消化系統(tǒng)不良反應，以輕微惡心、嘔吐為主；頭暈2例，靜脈炎1例。對照組出現(xiàn)4例消化系統(tǒng)不良反應，以惡心、嘔吐為主；頭暈2例，靜脈炎1例，腹痛1例。所有不良反應經(jīng)處理好轉(zhuǎn)或自行好轉(zhuǎn)。無嚴重藥物相關(guān)不良反應報道。

綜上所述，疏風解毒膠囊治療老年急性上呼吸道感染取得顯著的治療效果，為臨床治療提供了新的選擇，同時也為疏風解毒膠囊更廣泛地應用于臨床提供了理論依據(jù)。疏風解毒膠囊能提高抗感染效果，促進肺部炎癥吸收，縮短病程，減少住院時間，減少醫(yī)保負擔，加快老年患者恢復時間，減輕老年患者的肝腎負擔。是治療老年上呼吸道感染患者的安全選擇。