鹽酸氨溴索注射液與低硼硅玻璃安瓿相容性研究

李 娟， 陳 通

（1.寧夏康亞藥業(yè)股份有限公司，銀川 750002； 2.上海華源藥業(yè)（寧夏）沙賽制藥有限公司，銀川 750002）

鹽酸氨溴索為溴已新在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，化學(xué)名稱為反－4［（2－氨基－3，5－二溴苯甲基）氨基］環(huán)己醇鹽酸鹽，是一種高效的黏痰溶解藥。氣道黏液的黏彈性主要由其中的黏蛋白所決定，鹽酸氨溴索能分解其中的多糖部分，減少黏液腺分泌，從而降低痰液黏度，促進(jìn)黏液排除，同時(shí)可增加支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)，起到排痰、改善呼吸狀況的作用。

鹽酸氨溴索注射液因起效快且避免了吞咽困難而被臨床廣泛適用于危重癥患者[1-5]，用量呈逐年遞增趨勢(shì)。近年來(lái)，隨著藥品國(guó)際化及國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)化學(xué)藥品與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的深入理解，注射劑產(chǎn)品包裝材料對(duì)藥品質(zhì)量安全性的影響越來(lái)越被人們所發(fā)現(xiàn)和重視，并隨著檢測(cè)技術(shù)的開發(fā)，也發(fā)現(xiàn)了諸多因前期包裝材料研究不充分，導(dǎo)致因包材選擇不合理而造成產(chǎn)品質(zhì)量存在巨大的安全隱患[6]。本次研究以國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行）[7]為依據(jù)，從模擬實(shí)驗(yàn)及相互作用兩方面，對(duì)鹽酸氨溴索注射液與棕色低硼硅玻璃安瓿的相容性進(jìn)行研究，以此探討鹽酸氨溴索注射液在低硼硅玻璃安瓿瓶中的質(zhì)量穩(wěn)定性，為鹽酸氨溴索注射液包裝材料的選擇提供依據(jù)，并為該產(chǎn)品有效期的制定提供參考。

1 試驗(yàn)材料與儀器

1.1 試驗(yàn)材料

鹽酸氨溴索注射液（2 mL ∶15 mg，批號(hào)：1704101、1704102、1704103）上海華源藥業(yè)（寧夏）沙賽制藥有限公司生產(chǎn)；鹽酸氨溴索注射液（沐舒坦）（2 mL∶15 mg，批號(hào)：627794）上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；硝酸、優(yōu)級(jí)純（Fisher Chemical）。

1.2 試驗(yàn)儀器

電子分析天平（AE240，梅特勒-托利多公司）；高效液相色譜儀（Infinity1260，安捷倫科技）；恒溫水浴鍋（DK-98-IIA，天津市泰斯特儀器有限公司）；電感耦合等離子體質(zhì)譜儀（PE NexION 350X，美國(guó)珀金埃爾默）；立式高壓蒸汽滅菌器（LDZX-30FBS，上海申安醫(yī)療器械廠）；掃描電子顯微鏡帶能譜儀（KYKY-EM 6200 ，北京中科科儀股份有限公司）。

2 實(shí)驗(yàn)方法

對(duì)鹽酸氨溴索注射液進(jìn)行長(zhǎng)期、加速穩(wěn)定性考察，以模擬實(shí)驗(yàn)和相互作用實(shí)驗(yàn)，考察預(yù)示玻璃脫片的Si、B、Al 以及其他遷移元素含量，并通過(guò)電鏡掃描手段觀察玻璃內(nèi)壁脫片及受侵蝕情況，以此判斷藥液與包裝容器的相容性[8-9]。

2.1 模擬實(shí)驗(yàn)

參照《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》將自制品（批號(hào)：1704101）采取模擬條件處理。同時(shí)參考美國(guó)藥典＜1660＞玻璃內(nèi)表面耐受性評(píng)估指南中加速脫片試驗(yàn)方法，以 0.9%KCl 溶液（pH8.0）、3%枸櫞酸鈉溶液（pH8.0）、20 mM 甘氨酸溶液（pH10.0）為模擬溶劑進(jìn)行模擬實(shí)驗(yàn)。具體模擬溶劑、模擬條件及考察指標(biāo)見表1。綜合不同模擬溶劑和模擬條件和各指標(biāo)檢查結(jié)果，預(yù)測(cè)本品所選用的棕色低硼硅玻璃安瓿發(fā)生脫片、內(nèi)表面腐蝕以及微粒（玻屑）的風(fēng)險(xiǎn)和趨勢(shì)較小，見表2、3。

表1 模擬實(shí)驗(yàn)情況匯總

表2 模擬實(shí)驗(yàn)各指標(biāo)考察結(jié)果

表3 模擬實(shí)驗(yàn)中重要元素的變化（%）

2.2 相互作用研究

2.2.1 玻璃容器對(duì)藥液質(zhì)量的影響

2.2.1.1 藥品常規(guī)檢查項(xiàng)目 對(duì)3 批產(chǎn)品進(jìn)行加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，在各階段進(jìn)行含量、有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵項(xiàng)目[10]檢測(cè)，結(jié)果見表4、5、6。通過(guò)對(duì)3 批鹽酸氨溴索注射液樣品進(jìn)行6 個(gè)月加速及24 個(gè)月長(zhǎng)期持續(xù)穩(wěn)定性考察，結(jié)果顯示，各檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)的有關(guān)物質(zhì)、含量等關(guān)鍵項(xiàng)結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，且與0 月相比差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 鹽酸氨溴索注射液加速試驗(yàn)結(jié)果

表5 鹽酸氨溴索注射液長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

2.2.1.2 遷移元素實(shí)驗(yàn) 低硼硅玻璃安瓿中涉及 Li、B、Al、Si、K、Ca、Ti、V、Cr、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、As、Cd、Sb、Ba、Pb 和 Hg 共 20 種元素，對(duì) 3 批鹽酸氨溴索注射液加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性樣品中20 種元素進(jìn)行定量檢查。參照《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》以及人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則Q3D 所建議的各元素每日允許暴露量（PDE）建立各元素分析評(píng)價(jià)閾值（AET），見表 6。

本制劑規(guī)格為2 mL∶15 mg，用法為：成人及12 歲以上兒童每天 2～3 次，每次 1 安瓿，慢速靜脈輸注；嚴(yán)重病例可以增至每次2 安瓿。嬰兒呼吸窘迫綜合癥（IRDS）的治療：每次用藥總量以嬰兒體重計(jì)算，30 mg·kg-1，分 4 次給藥。嬰兒呼吸窘迫綜合癥多發(fā)于新生早產(chǎn)兒，按照通常情況嬰兒最大體重7 kg 體重計(jì)算，為每日14 支，根據(jù)玻璃容器中金屬元素的PDE 計(jì)算AET。

通過(guò)對(duì)鹽酸氨溴索注射液及其加速1、3、6個(gè)月以及長(zhǎng)期 12、24 個(gè)月樣品中的 Hg、Pb、As、Cd、V、Co、Li、Si、Cr、Fe、Ni、Cu、Zn、Sb、Ba 等 20 種元素遷移量進(jìn)行測(cè)試，均遠(yuǎn)小于其AET，實(shí)驗(yàn)樣品中所有元素的含量均無(wú)明顯增加。

表6 鹽酸氨溴索注射液加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中的20 種元素遷移試驗(yàn)結(jié)果

2.2.1.3 吸附試驗(yàn) 吸附試驗(yàn)主要針對(duì)微量、治療窗窄、結(jié)構(gòu)上存在易與玻璃發(fā)生吸附的官能團(tuán)的藥物，以及處方中含有微量的功能性輔料進(jìn)行。對(duì)驗(yàn)證三批制劑加速試驗(yàn)樣品0、1、3、6 個(gè)月及長(zhǎng)期試驗(yàn)12、24 個(gè)月樣品中的關(guān)鍵輔料-枸櫞酸的含量進(jìn)行檢測(cè)，考察包材對(duì)藥液中關(guān)鍵組分的吸附，見表7。3 批樣品（批號(hào)：1704101、1704102、1704103）經(jīng)加速試驗(yàn)條件放置6 個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下放置24 個(gè)月，測(cè)定其中關(guān)鍵輔料枸櫞酸的含量，均未見顯著性變化，說(shuō)明本品所選用的包材對(duì)輔料無(wú)吸附作用，見圖1。

2.2.2 藥品對(duì)玻璃容器內(nèi)表面的影響 在長(zhǎng)期24 個(gè)月時(shí)，采用電鏡掃描檢測(cè)技術(shù)分別對(duì)玻璃表面瓶頸、瓶身及瓶底部位進(jìn)行掃描觀察，未見安瓿瓶?jī)?nèi)表面被藥液侵蝕出現(xiàn)脫片現(xiàn)象，見圖2、3。

3 結(jié)果

通過(guò)對(duì)棕色低硼硅玻璃安瓿盛裝的鹽酸氨溴索注射液進(jìn)行模擬實(shí)驗(yàn)及相互作用實(shí)驗(yàn)，各實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示藥液與包裝材料相容性良好。在24個(gè)月內(nèi)，鹽酸氨溴索注射液在低硼硅玻璃安瓿瓶?jī)?nèi)藥液質(zhì)量穩(wěn)定，同時(shí)，鹽酸氨溴索注射液未對(duì)棕色低硼硅玻璃安瓿瓶?jī)?nèi)壁造成侵蝕和脫片。

表7 鹽酸氨溴索注射液中關(guān)鍵組份枸櫞酸含量（%）

4 討論

對(duì)于安瓿瓶而言，國(guó)內(nèi)通常采用管制工藝生產(chǎn)[11]。工藝通過(guò)加熱使容器成型，在加熱過(guò)程中由于局部（如底部和頸部）受熱不均，引起堿金屬和硼酸鹽的蒸發(fā)及分相，導(dǎo)致部分內(nèi)表面的化學(xué)耐受性低于其他未受熱部位[12]。另外，因成型工藝不同，如退火溫度、退火時(shí)間不同，也可導(dǎo)致安瓿瓶因質(zhì)量參差不齊而在藥液中從出現(xiàn)脫片現(xiàn)象，導(dǎo)致藥液存在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。本次實(shí)驗(yàn)在穩(wěn)定性考察時(shí)，設(shè)計(jì)將樣品躺倒放置，使藥液與安瓿瓶各個(gè)部分充分接觸，重點(diǎn)關(guān)注瓶頸、底部容易出問(wèn)題的部位，較全面地反映安瓿瓶的質(zhì)量情況。最終通過(guò)本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，棕色低硼硅玻璃安瓿可作為鹽酸氨溴索注射液的良好盛裝容器，鹽酸氨溴索注射液在該包裝容器里24 個(gè)月，產(chǎn)品各質(zhì)量指標(biāo)穩(wěn)定可靠。