特異性皮炎靶向及小分子藥物治療進(jìn)展

易飛

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所，江蘇南京210042）

特異性皮炎（AD）是T輔助細(xì)胞2（Th2）介導(dǎo)的炎癥性疾病，和哮喘及過敏性鼻炎一樣屬于特異性疾病。Th2分泌的關(guān)鍵細(xì)胞因子是白細(xì)胞介素（IL）-4，IL-5和IL-13。所有細(xì)胞因子都能導(dǎo)致免疫球蛋白（Ig）E的增加，從而導(dǎo)致過敏反應(yīng)。肥大細(xì)胞表面FceRI（高親和力的IgE受體）結(jié)合了IgE后，會釋放組胺，前列腺素和其他介質(zhì)。其會導(dǎo)致血管通透性增強，局部腫脹，發(fā)癢。目前AD的治療包括外用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)酶抑制劑、保濕霜、抗生素、非特異性抗炎藥以及口服抗組胺藥。盡管這些療法的用于AD的各種病理過程，但與AD發(fā)病機(jī)制仍有很大的差距。近年來，醫(yī)者們開始使用精準(zhǔn)靶向治療AD，如同在治療銀屑病上。除了生物制劑作用于特定的細(xì)胞因子（如 IL-4，IL-13，IL-17，和 IgE）以外，非生物制劑的也在研發(fā)中，如小分子藥物針對抑制磷酸二酯酶Ⅳ（PDE4）或Janus激酶（JAK）。

1 生物制劑

1.1 Th2細(xì)胞通路應(yīng)答

1.1.1 IL-4/IL-13抗體 Dupilumab是人類單克隆抗體，直接作用于IL-4/13受體的ɑ亞基（IL-4/13Ra）。IL-4/13是由Th2分泌，并刺激B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IgE[1]。Th2主導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)在AD的發(fā)病機(jī)制中已得到了證明[1]。另外，在急性AD患者的皮損中發(fā)現(xiàn)，IL-4、IL-13和IL-31的基因表達(dá)顯著增加[2]。在臨床Ⅲ期實驗中，中至重度的成年（18歲）AD患者中分別使用Dupilumab（每周1次/每2周1次）或安慰劑治療共16周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在患者使用Dupilumab16周后，其濕疹面積及嚴(yán)重度指數(shù)（EASI）、瘙癢程度和患者焦慮程度明顯下降[3]。由于在臨床試驗Ⅰ、Ⅱ期的確切療效和使用中的相對安全，Dupilumab在2017年被美國食品及藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)治療成人中至重度AD，特別適用于局部藥物無法控制的患者。由于IL-13的有抗腫瘤活性的作用，因此不能排除使用Dupilumab會增加患腫瘤的風(fēng)險[4]。所以，現(xiàn)階段此藥物僅用于成人，6～18歲的兒童正進(jìn)行臨床試驗中。

1.1.2 IL-13抗體 眾多過敏性疾病包括AD在內(nèi)其發(fā)病機(jī)制主要是細(xì)胞因子IL-13。IL-13單克隆抗體Lebrikizumab和Tralokinumab最開始是用于治療哮喘和其他炎性反應(yīng)[5]。Simpson等[3]近期發(fā)現(xiàn)，Lebrikizumab能有效治療AD，并減少20%的EASI評分。在一項臨床Ⅱ期試驗中，選209例中重度對外用糖皮質(zhì)激素?zé)o效的AD患者作為受試者。隨機(jī)分別皮下注射Lebrikizumab，分為125 mg單次使用組，250 mg單次使用組，125 mg 4次使用組（每4周1次）和安慰劑組。其EASI評分終止點分別為69.2%、69.8%、82.4%和62.3%。其中2%～6%的患者發(fā)生皰疹病毒感染。

1.1.3 IL-31抗體 IL-31也主要由Th2淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，是被認(rèn)為是觸發(fā)瘙癢的關(guān)鍵細(xì)胞因子，與“瘙癢-搔抓”惡性循環(huán)有關(guān)[6]。此外研究發(fā)現(xiàn)，血清中IL-31的與AD的嚴(yán)重程度相關(guān)[7]。在一組隨機(jī)雙盲的臨床Ⅱ期試驗中，Nemolizumab能快速并持續(xù)的改善中重度AD患者瘙癢和睡眠障礙[8]。

1.1.4 IL-5抗體 嗜酸性粒細(xì)胞常存在于AD患者中的外周血在及皮膚中。IL-5能刺激骨髓產(chǎn)生嗜酸性粒細(xì)胞。另外，IL-5是嗜酸性粒細(xì)胞的化學(xué)引誘劑。因此，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)的降低被認(rèn)為是AD好轉(zhuǎn)的標(biāo)志。在一組隨機(jī)雙盲對照試驗中，18例患者接受2個療程的美泊利單抗（Mepolizumab）（750mg/周），23例患者作為安慰劑對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用Mepolizumab后有22%的患者有改善，但特異性皮炎皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（SCORAD）評分和瘙癢差異無統(tǒng)計學(xué)意義[9]。

1.1.5 TSLP抗體 胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin，TSLP）是角質(zhì)形成細(xì)胞釋放的促炎性介質(zhì)，促進(jìn)Th2介導(dǎo)的IL-13和IL-31生成并釋放神經(jīng)生長因子（NGF）和P物質(zhì)。NGF和P物質(zhì)最近被認(rèn)為是鑒定AD瘙癢和血清標(biāo)志物的介質(zhì)[10]。同時，在AD患者中發(fā)現(xiàn)TSLP的高表達(dá)[11]。Tezepelumab作為TSLP的單克隆抗體，正在進(jìn)行對重癥AD患者臨床評估試驗。

1.2 非Th2信號通路

1.2.1 IL-12/IL-23抗體 烏司奴單抗（Ustekinumab）是單克隆抗體，針對IL-12和IL-23其p40亞單位。IL-12是由巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生，其可以激活Th1淋巴細(xì)胞。而IL-23會導(dǎo)致增殖和Th17淋巴細(xì)胞的活性。在一些慢性AD的皮損中，Th1和Th17淋巴細(xì)胞增殖活躍[12]。通過阻斷IL-12和IL-23抑制Th1細(xì)胞，可能是AD治療的新方法。Fernandez-Anton Martinez等[13]在4例重度復(fù)發(fā)型的AD患者中使用Ustekinumab。分別在第1周，第4周及之后每12周注射。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在注射2～3周后SCORAD評分顯著下降，且沒發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。然而，也有學(xué)者觀察Ustekinumab的臨床療效欠佳[14]。

1.2.2 IL-22抗體 IL-22屬于IL-10家族，主要通過Th17和Th22淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。IL-22會激活角質(zhì)形成細(xì)胞，上調(diào)前炎性因子，促進(jìn)表皮增厚，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞分化[15]。在急性和慢性的AD患者中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-22的表達(dá)水平顯著增高[2]。IL-22單克隆抗體Fezakinumab之前被用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病，目前正進(jìn)行成人AD的臨床Ⅱ期試驗。

1.2.3 IgE抗體 IgE被認(rèn)為是引起過敏癥狀的介質(zhì)，在AD患者外周血中表達(dá)增多。奧馬珠單抗（Omalizumab）是人單克隆抗體直接作用于IgE。抗體可以與嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和肥大細(xì)胞IgE受體結(jié)合（包括FceRⅠ和FceRⅡ），從而防止脫顆粒和細(xì)胞介質(zhì)的激活[16]。因此，IgE抗體在過敏原導(dǎo)致的炎性反應(yīng)發(fā)揮重要作用。但有報道稱Omalizumab會出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如心腦血管疾病，過敏反應(yīng)以及潛在的癌癥風(fēng)險。Ligeliumab是另一種IgE單克隆抗體，與Omalizumab相比，其表現(xiàn)出了對IgE的更高親和力。AD患者在使用Ligeliumab后，IgE水平降低，過敏原點刺反應(yīng)也較前緩解[16-17]。

1.2.4 CD20抗體 利妥西單抗（Rituximab）是一種嵌合的單克隆抗CD20抗體，其可以消除血液循環(huán)中的B細(xì)胞。CD20抗原在B細(xì)胞和前B細(xì)胞表面呈現(xiàn)，而不是在漿細(xì)胞上。利妥西單抗會導(dǎo)致細(xì)胞溶解，但與T細(xì)胞不同的是，B細(xì)胞在AD的發(fā)病機(jī)制中沒有被完全闡明。盡管如此，在AD患者的血液和皮損中均能發(fā)現(xiàn)增多的CD27+、IgE表達(dá)的B細(xì)胞和漿細(xì)胞[18]。到目前為止，針對CD20的靶向治療已被廣泛用于治療B細(xì)胞增生性疾病和自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及尋常型天皰瘡[19]。

Simon等[20]發(fā)現(xiàn)，使用利妥西單抗治療6例重度AD患者4～8周后（1000 mg，每2周1次），其臨床和病理學(xué)有顯著改善，且沒有任何顯著不良反應(yīng)。然而，Sediva等[21]沒有觀察到這種情況。其在治療2例AD患者中發(fā)現(xiàn)，第1例病人使用10周后SCORAD評分從99減少至58，另1例病人則表現(xiàn)惡化（SCORAD評分從63增至74）。由于療效的不確定性，隨機(jī)雙盲安慰劑研究很有必要的。

2 小分子藥物

2.1 PDE4抑制劑 從20世紀(jì)80年代開始，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)AD患者其磷酸二酯酶（PDE）的活性增高，能讓白細(xì)胞過度激活和發(fā)生炎性反應(yīng)[22]。到目前為止，已經(jīng)有11種不同的PDE抑制劑在人體中得到認(rèn)可。抑制PDE4會導(dǎo)致cAMP的累積從而激活蛋白質(zhì)激酶A和其他效應(yīng)器。這激活不僅會導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄的抑制，而且使中性粒細(xì)胞脫粒和內(nèi)皮細(xì)胞黏附。

Crisaborole軟膏作為局部外用的PDE4抑制劑在2016年被美國FDA批準(zhǔn)為治療輕中度AD（大于2歲）的處方藥。其應(yīng)用新的化學(xué)技術(shù)，合成小分子化合物（251道爾頓）從而能更有效的滲透進(jìn)真表皮層[23]。在大規(guī)模的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，在連續(xù)2次/d使用2%Crisaborole軟膏29 d后，62%的患者其皮損有好轉(zhuǎn)，特應(yīng)性皮炎皮損面積及不良反應(yīng)嚴(yán)重程度指數(shù)（ADSI）減少71%[24]。Crisaborole最常見的不良反應(yīng)是藥物涂抹處疼痛，鼻炎和上呼吸道感染，但不會發(fā)生在像全身使用PDE4抑制劑時所出現(xiàn)的惡心、嘔吐和頭痛[25]。研究表明，血清藥物濃度并沒有被系統(tǒng)吸收[16]。

阿普斯特（Apremilast）目前被認(rèn)為是一種阻斷PDE4的口服藥物（相對分子質(zhì)量為450.5 g/mol）。其可以能黏附CD18/CD11b分子，并抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子（TNF）-α，IL-12，IL-2，干擾素（IFN）-γ，IL-5，IL-8。同時刺激 IL-10的產(chǎn)生，從而抑制其他促炎性趨化因子[26]。Apremilast曾被研究用于治療多種免疫相關(guān)疾病如哮喘，慢性阻塞性肺病、銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎[27]。2014年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療活動期的銀屑病關(guān)節(jié)炎、中至重度斑塊型銀屑病[28]。在對185例AD患者雙盲對照臨床Ⅱ期試驗中發(fā)現(xiàn)，使用30 mg/次，2次/d，其EASI評分減少25.99%，使用40 mg/次，2次/d，其EASI評分減少31.57%。

2.2 JAK抑制劑 現(xiàn)正有4種JAK抑制劑在進(jìn)行治療AD的臨床Ⅱ期試驗中，包括口服巴瑞克替尼（Baricitinib），口服及外用托法替尼（Tofacitinib），PF-0496582，和ABT-494。Tofacitinib是一種JAK 1、3抑制劑，被美國FDA批準(zhǔn)為治療對甲氨蝶呤不耐受或療效差的中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[29]。在一項對6例中到重度AD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，口服托法替尼8～29周后，SCORAD評分從36.6到12.12，降幅達(dá)到66.6%。病人其紅斑丘疹、苔蘚樣化、脫屑等癥狀顯著降低[30]。同時，外用2%托法替尼軟膏（托法替尼20 mg/g），2次/d，正在進(jìn)行一項臨床Ⅱ期試驗，4周后評估其有效性和耐受性。Baricitinib是一種口服JAK 1和2抑制劑，正在進(jìn)行AD的Ⅱ期臨床試驗。其已被證實對甲氨蝶呤治療無效的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和斑禿有效[31-32]。此藥正進(jìn)行類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床Ⅲ期試驗。

3 總結(jié)

從以往的經(jīng)驗看，控制重度AD患者給醫(yī)者帶來巨大的挑戰(zhàn)。當(dāng)前系統(tǒng)治療的藥物主要是適應(yīng)癥外的，如糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥，其療效有限，并有較大的不良反應(yīng)。AD的治療在近年來獲得較快的進(jìn)展，得力于醫(yī)者們對AD發(fā)病機(jī)制的深刻理解和新化合物的開發(fā)。在所有藥物中，IL-4/IL-13抗體是最有前景的。其中Dupilumab是這些生物制劑中最先進(jìn)的且在美國上市。另一個改變傳統(tǒng)治療方式的是小分子藥物PDE4抑制劑。Crisaborole軟膏作為局部外用制劑，也已被美國FDA批準(zhǔn)。在未來的幾年里，會有越來越多正在進(jìn)行臨床Ⅱ期試驗的生物制劑和小分子藥物，有希望應(yīng)用于臨床上。