高強度聚焦超聲在晚期胰腺癌治療中的應(yīng)用進展

蔡湘怡，干 峰

（中山大學(xué)腫瘤防治中心設(shè)備科，廣州510060）

0 引言

胰腺癌是一種預(yù)后極差的惡性腫瘤，胰腺癌患者的中位生存時間為3～5 個月，5 a 生存率僅約5%[1]。目前，手術(shù)切除仍然是胰腺癌治療的最佳方式[2]，但由于早期缺乏明顯癥狀，臨床上高達(dá)85%的胰腺癌患者在確診時已失去手術(shù)切除的機會[3]。高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）是一種利用高強度超聲聚焦于病灶而達(dá)到無創(chuàng)消融的技術(shù)，具有定位精準(zhǔn)、無需麻醉、恢復(fù)時間短等優(yōu)點[4]。近年來，HIFU 作為一種無創(chuàng)的治療方式，在晚期胰腺癌的治療中逐漸得到廣泛應(yīng)用。以下對HIFU 在晚期胰腺癌治療中的應(yīng)用展開綜述，以期為臨床開展HIFU 治療提供依據(jù)。

1 HIFU 治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

HIFU 是一種非侵入性的熱消融技術(shù)，利用高強度的超聲波束精確地聚焦在人體深處的特定目標(biāo)病灶，導(dǎo)致相應(yīng)的組織發(fā)生凝固性壞死，從而達(dá)到治療目的[5]。HIFU 治療的生物學(xué)基礎(chǔ)主要有熱效應(yīng)、機械損傷、生物效應(yīng)、非線性效應(yīng)等[6]。HIFU 的熱效應(yīng)表現(xiàn)為組織通過吸收高強度聲能后產(chǎn)生熱量，使局部溫度迅速升高至60 ℃或以上，發(fā)生凝固性壞死；高強度超聲通過慣性空化、微觀流動和輻射壓力等作用對細(xì)胞產(chǎn)生機械損傷；空化現(xiàn)象可誘導(dǎo)組織發(fā)生細(xì)胞凋亡、細(xì)胞溶解等生物效應(yīng)；非線性效應(yīng)可使聲能更快地被組織吸收而產(chǎn)生熱量。在上述多種效應(yīng)的共同作用下，腫瘤細(xì)胞迅速壞死，達(dá)到消融效果。

2 HIFU 在晚期胰腺癌治療中的應(yīng)用

2.1 控制局部腫瘤

在晚期胰腺癌的姑息性治療中，局部消融的目標(biāo)是通過減少腫瘤的負(fù)荷量，減輕疼痛、減緩疾病進展，甚至延長生存期[7]。HIFU 可準(zhǔn)確定位胰腺的腫瘤病灶，通過熱消融破壞腫瘤組織，誘導(dǎo)細(xì)胞損傷，控制局部腫瘤的發(fā)展，而不損傷正常組織[8]，因此具有無創(chuàng)、痛苦少、恢復(fù)快等優(yōu)點；此外，HIFU 可誘導(dǎo)腫瘤纖維化，使腫瘤體積縮小，減輕其對周圍神經(jīng)的壓迫，緩解疼痛癥狀，提高晚期胰腺癌患者的生活質(zhì)量。

晚期胰腺癌患者經(jīng)HIFU 治療后，能使局部腫瘤得到有效控制。Marinova 等[9]前瞻性臨床研究表明，13 例晚期胰腺癌患者在經(jīng)過HIFU 治療3 個月后，腫瘤體積平均縮小了63.8%，癌抗原19-9（CA19-9）明顯降低（如圖1 所示），同時疼痛等臨床癥狀得到了有效的改善。張旺利等[10]對110 例晚期胰腺癌患者的HIFU 治療效果進行了對照分析，結(jié)果表明HIFU 能有效提高患者的客觀病情緩解率和病情控制率，甲胎蛋白（AFP）、CA19-9 等腫瘤標(biāo)志物的水平得到降低。Zhu 等[11]回顧性研究表明，86 例晚期胰腺癌患者接受了HIFU 治療后，總消融效果達(dá)到83.1%。由此可見，HIFU 能夠有效地實現(xiàn)胰腺癌的局部消融。此外，在HIFU 治療的同時還能結(jié)合B 型超聲監(jiān)測治療全過程，無需開腹手術(shù)和穿刺即可實時檢測治療的安全性和有效性。

圖1 晚期胰腺癌患者HIFU 治療前后對比圖[9]

對于晚期胰腺癌患者，HIFU 治療可控制局部腫瘤的發(fā)展，并延長患者的中位生存期，提示HIFU 對晚期胰腺癌患者可提供潛在的生存益處[12]。余怡等[13]生存分析結(jié)果表明，對于失去手術(shù)機會的晚期胰腺癌患者，HIFU 可控制腫瘤生長，減輕腫瘤負(fù)荷，延長生存期。因此，對于失去手術(shù)機會的晚期胰腺癌患者，HIFU 提供了一種有效、安全的治療方式，為控制腫瘤發(fā)展提供了新的希望，有望未來作為晚期胰腺癌的姑息性治療手段，在臨床實踐中得到更多應(yīng)用。

2.2 緩解癌性疼痛

高達(dá)90%的晚期胰腺癌患者伴有長期的頑固性疼痛，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[3]。阿片類藥物是癌性疼痛的主要治療藥物，但伴有惡心、便秘、呼吸抑制等多種副作用，還可能誘發(fā)腫瘤生長、痛覺過敏及藥物成癮等問題[14]。

HIFU 為晚期胰腺癌患者的姑息性治療提供了新的選擇，HIFU 治療后能快速而有效地緩解癌性疼痛，而且不影響胰腺的正常外分泌或內(nèi)分泌功能[15]。HIFU 緩解癌性疼痛的機制主要有：（1）HIFU 消融誘導(dǎo)下的纖維化使腫瘤體積縮小，減少了對周圍神經(jīng)的壓力，從而減輕疼痛；（2）組織受熱到一定溫度后，神經(jīng)纖維發(fā)生機械性損傷、密度減低，導(dǎo)致局部神經(jīng)去支配，阻斷痛覺傳遞；（3）空化壓力和聲壓可改變細(xì)胞膜蛋白和離子通道功能，進而影響膜電位，改變神經(jīng)元的興奮性和動作電位的傳播，誘導(dǎo)中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)，使疼痛緩解[16]。

到目前為止，已有大量的臨床研究證實，HIFU 不僅能夠有效地緩解胰腺癌相關(guān)疼痛，還能延長患者的生存期[12]。Xiong 等[17]回顧性研究顯示，89 例失去手術(shù)機會的晚期胰腺癌（TNM Ⅱ-Ⅳ期）患者在接受HIFU治療后，81%的患者實現(xiàn)了疼痛緩解，Ⅱ～Ⅳ期患者的中位生存期分別為26 個月、11.2 個月及5.4 個月。Zhu 等[11]回顧性研究表明，86 例晚期胰腺癌患者接受了HIFU 治療后，有74 例患者疼痛減輕，總緩解率達(dá)到97.6%，中位生存期為9.9 個月。大多數(shù)的晚期胰腺癌患者在接受了HIFU 治療后，能立即產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛作用，并持續(xù)數(shù)月之久[18]。Marinova 等[9]的前瞻性臨床研究表明，HIFU 治療的鎮(zhèn)痛效果顯著且迅速，大部分晚期胰腺癌患者在接受HIFU 治療后的幾天內(nèi)即能停止服用阿片類藥物。因HIFU 治療的臨床可重復(fù)性高、副作用少，可彌補阿片類藥物成癮性等不足。由此可見，HIFU 是控制晚期胰腺癌相關(guān)疼痛的有效工具，有望能在未來替代阿片類藥物和神經(jīng)松解術(shù)，為晚期胰腺癌患者解除痛苦，提高生活質(zhì)量。

2.3 免疫調(diào)節(jié)作用

迄今為止，免疫療法已在許多惡性腫瘤的治療中取得顯著成效[19]，但對于胰腺癌的作用并不理想，這可能與腫瘤微環(huán)境的免疫抑制作用有關(guān)[20]。HIFU治療后，可刺激機體釋放腫瘤抗原、激活免疫反應(yīng)并緩解腫瘤相關(guān)免疫抑制，為胰腺癌的免疫治療提供了新的希望。HIFU 引導(dǎo)的原位消融和機械損傷可產(chǎn)生大量腫瘤碎片，導(dǎo)致腫瘤抗原暴露與釋放，刺激宿主產(chǎn)生強烈的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，誘發(fā)遠(yuǎn)隔效應(yīng)，減少腫瘤的殘留，抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；而HIFU 誘導(dǎo)的空化現(xiàn)象可刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生，促進T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)[5]。

HIFU 消融腫瘤后的免疫調(diào)節(jié)作用主要表現(xiàn)為免疫細(xì)胞（包括先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞）浸潤的增加。Wang 等[21]早期研究發(fā)現(xiàn)，15 例晚期胰腺癌患者在接受HIFU 治療后，有10 例患者的外周血自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）活性顯著增加。吳雙杰等[22]通過對比65 例晚期胰腺癌患者在HIFU 治療前后免疫功能的變化，發(fā)現(xiàn)患者治療后外周血CD4+/CD8+和γδT 細(xì)胞比例明顯增加，提示HIFU 治療可提高機體的抗腫瘤免疫功能。鐘國成等[23]研究表明，HIFU 治療后，胰腺癌患者的熱休克蛋白70 水平、白細(xì)胞介素-12 水平、T 細(xì)胞核仁組成區(qū)嗜銀蛋白水平、CD4+/CD8+以及NK 細(xì)胞陽性率均明顯上升，轉(zhuǎn)化生長因子-β 水平明顯降低，提示HIFU 治療有助于解除胰腺癌的免疫抑制、激活抗腫瘤應(yīng)答反應(yīng)。Zhou 等[24]對3 022 例HIFU 治療晚期胰腺癌的臨床病例進行了薈萃分析，結(jié)果顯示患者治療后血液NK 細(xì)胞活性增加、CD4+細(xì)胞以及CD4+/CD8+增加。因此，HIFU 除了能夠直接破壞胰腺癌腫瘤之外，還可以減少腫瘤分泌的免疫抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這種改變可能會減少腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制作用，并增強機體抗腫瘤的免疫力[25-26]。

目前已經(jīng)有不少研究數(shù)據(jù)表明HIFU 消融后能激發(fā)機體產(chǎn)生特異性免疫作用，例如免疫細(xì)胞的浸潤和細(xì)胞毒性增加[21-24]。然而，關(guān)于HIFU 的免疫相關(guān)研究尚處在早期階段，仍未有研究證明HIFU 能作為單一療法獨立于輔助療法實現(xiàn)對胰腺癌腫瘤的免疫控制，因此未來需要更多的研究探討HIFU 應(yīng)用的時間、順序以及免疫佐劑的選擇等，評估HIFU免疫調(diào)節(jié)的可用性和適用性。另外，HIFU 聯(lián)合免疫治療也將是未來晚期胰腺癌治療的一個重要研究方向，HIFU 引導(dǎo)下的腫瘤抗原釋放可增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，而免疫調(diào)節(jié)佐劑具有激活免疫細(xì)胞、逆轉(zhuǎn)免疫抑制作用，在二者協(xié)同作用下，有助于恢復(fù)細(xì)胞免疫平衡，維持有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

2.4 增強化學(xué)藥物治療的敏感性

胰腺癌中廣泛的間質(zhì)性結(jié)締纖維組織使腫瘤血液灌注減少，阻礙了化療藥物的遞送，是晚期胰腺癌化學(xué)藥物治療的一大難題[27]。HIFU 對化學(xué)藥物治療具有協(xié)同作用，通過超聲誘導(dǎo)的氣泡活動和空化現(xiàn)象產(chǎn)生機械破壞、打破腫瘤細(xì)胞的間質(zhì)屏障，從而增加腫瘤局部的血液灌注，增強化療藥物的滲透作用，提高局部藥物濃度；此外，HIFU 產(chǎn)生的微觀流動效應(yīng)亦可促進化療藥物主動擴散到腫瘤細(xì)胞中，有效地增強化療藥物的遞送[27]。

HIFU 聯(lián)合區(qū)域動脈灌注化療可增強化療的敏感性，提高化療藥物在靶區(qū)域的局部濃度，從而提高化療對腫瘤的療效，同時降低全身化療的劑量，減少化療相關(guān)的全身毒性副作用。對于不可手術(shù)切除的晚期胰腺癌患者，化療可能提供二次切除的機會，其生存率與手術(shù)切除的胰腺癌患者相當(dāng)[28]。吉西他濱是目前治療胰腺癌最重要的一線化療藥物。在HIFU術(shù)前使用高劑量的吉西他濱，可增強胰腺癌細(xì)胞凋亡，減緩腫瘤的生長速度，實現(xiàn)化療效果的最大化[29]。Ning 等[30]單中心回顧性研究表明，與單獨使用吉西他濱治療的患者相比，采用HIFU 聯(lián)合吉西他濱治療的患者的中位生存期延長了1.4 個月，而且采用HIFU 聯(lián)合區(qū)域動脈灌注化療和全身化療能有最明顯的生存獲益，提示HIFU 聯(lián)合吉西他濱治療對于無法切除的晚期胰腺癌具有重要的臨床應(yīng)用價值。Tao 等[31]臨床研究表明，老年（年齡大于60 歲）中晚期胰腺癌患者經(jīng)過HIFU 聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑治療，中位生存期為12.5 個月，其中6 個月和12 個月的生存率分別為82.13%和59.34%，均得到明顯提高；患者的疼痛癥狀得到明顯緩解，嚴(yán)重并發(fā)癥極少見，說明HIFU 聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑治療對晚期胰腺癌患者具有較高的安全性和有效性。

HIFU 除了聯(lián)合吉西他濱之外，在聯(lián)合其他挽救性化學(xué)藥物治療晚期胰腺癌中也具有一定的應(yīng)用價值。Li 等[32]的研究表明，120 例吉西他濱治療失敗的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者經(jīng)HIFU 聯(lián)合S-1（氟嘧啶衍生物）治療后，中位生存期（10.3 個月）和中位無進展生存期（5.1 個月）較S-1 單獨治療者明顯延長，疼痛緩解率顯著提高。

HIFU 聯(lián)合化療可增強化療藥物的敏感性，有助于發(fā)揮化療藥物的最佳療效，提高患者的生存率，其較高的安全性亦為老年、體弱、不耐受常規(guī)治療的患者提供了更多選擇。然而目前的研究數(shù)據(jù)仍不足以推動HIFU 聯(lián)合化療在臨床的發(fā)展，未來應(yīng)進行更大樣本量的前瞻性研究，進一步明確和規(guī)范化療藥物的使用劑量、治療時間與間隔等具體問題，不斷優(yōu)化、完善HIFU 與化療聯(lián)合治療在胰腺癌中的應(yīng)用。

2.5 增強放療的敏感性

對于晚期胰腺癌患者，單一的放療可能無法獲得理想的治療效果，但HIFU 聯(lián)合放療可能帶來一定的治療益處。崔月龍等[33]臨床研究表明，HIFU 聯(lián)合三維適形放療的治療有效率、臨床受益率顯著高于單一放療，且不良反應(yīng)少。李萃萃等[34]系統(tǒng)評價研究顯示，HIFU 聯(lián)合放化療治療胰腺癌的6 個月和12 個月生存率、總有效率和臨床受益率高于單一的三維適形放療、吉西他濱、吉西他濱+順鉑、吉西他濱+5-氟尿嘧啶，提示HIFU 聯(lián)合放化療在治療胰腺癌中具有獨特優(yōu)勢。然而，胡燁等[35]通過裸鼠皮下異位胰腺癌模型研究HIFU 序貫放療的治療效果，結(jié)果表明HIFU 聯(lián)合放療的療效并不優(yōu)于單一放療，且不良反應(yīng)較高。因此，HIFU 聯(lián)合放療的臨床應(yīng)用目前尚未得到許多有力的研究數(shù)據(jù)支撐，仍需更多的大型對照研究進一步深入探索。

3 HIFU 治療晚期胰腺癌的局限性

由于HIFU 的本質(zhì)是超聲波，在晚期胰腺癌治療中亦存在超聲相關(guān)的偽影，如聲學(xué)陰影、混響和折射。為了避免胃腸道氣體干擾引起的偽影，晚期胰腺癌患者在術(shù)前應(yīng)進行充分的腸道準(zhǔn)備。為了減少聲影偽影，術(shù)者在治療操作時可通過在目標(biāo)區(qū)域上方的腹部表面施加輕微至中等的壓力，使腸道被動壓縮或移位，以實現(xiàn)更好、更清晰的聲窗，從而將能量準(zhǔn)確地傳輸?shù)侥繕?biāo)病灶[18]。

HIFU 是一種無創(chuàng)的治療方式，其治療晚期胰腺癌患者副作用的發(fā)生率較低，最常見的副作用是輕度腹痛，其次是不同程度的皮膚灼傷[16]。因HIFU 反射波的能量較高，若晚期胰腺癌患者術(shù)前準(zhǔn)備不充分或術(shù)者操作不當(dāng)，可能出現(xiàn)聲束路徑間的組織灼傷；當(dāng)聲束路徑和目標(biāo)區(qū)域靠近腸道時，若未正確定位，甚至可能發(fā)生腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥[18]。因此，準(zhǔn)確定位和選擇適當(dāng)?shù)某暷芰渴荋IFU 治療晚期胰腺癌的基礎(chǔ)和關(guān)鍵[2]，而治療參數(shù)應(yīng)隨胰腺腫瘤的位置、大小、血液供應(yīng)以及不同的組合治療方案而調(diào)整變化。此外，對于腹部皮膚瘢痕較多的晚期胰腺癌患者，不建議采用HIFU 治療，因瘢痕組織會強烈吸收聲波能量，增加皮膚灼傷的風(fēng)險。

4 結(jié)語

在過去的幾十年，大部分惡性腫瘤的生存率已得到顯著提高，然而胰腺癌的5 a 生存率僅約5%[36]。由于腫瘤的高度惡性和缺乏早期特異性診斷方法，絕大部分的胰腺癌患者在確診時已失去手術(shù)切除的機會，預(yù)后極差。盡管美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發(fā)布的惡性腫瘤臨床實踐指南中有許多標(biāo)準(zhǔn)治療方案，如放療和化療等，但是它們對晚期胰腺癌患者提供的生存獲益仍然非常有限。

HIFU 作為一種新型的非侵入性消融技術(shù)，具有無創(chuàng)、可重復(fù)、疼痛少、恢復(fù)時間短等獨特優(yōu)點，彌補了晚期胰腺癌姑息治療的空白。根據(jù)近年來國內(nèi)外相關(guān)研究，HIFU 在晚期胰腺癌治療中的應(yīng)用已日漸成熟，并取得了令人鼓舞的治療效果。HIFU 通過針對性的熱消融破壞腫瘤細(xì)胞，同時保護周圍的健康組織，縮小腫瘤體積而控制局部腫瘤，快速緩解疼痛，改善患者的生活質(zhì)量；并通過免疫調(diào)節(jié)刺激抗腫瘤免疫應(yīng)答，減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；還能增強放化療的敏感性，提高治療效果，延長生存期。

值得注意的是，目前將HIFU 應(yīng)用于晚期胰腺癌的國內(nèi)外研究大多為單中心、中小樣本量，缺乏多中心、大型臨床試驗的數(shù)據(jù)支撐。此外，由于晚期胰腺癌患者的預(yù)期壽命較短，難以評估HIFU 的長期姑息作用。因此，有必要進一步開展大型隨機臨床試驗研究，對照和驗證HIFU 與其他替代治療方法的安全性和有效性，為研究改善晚期胰腺癌患者的預(yù)后提供有力可靠的數(shù)據(jù)支撐。另外，應(yīng)進一步研究HIFU 聯(lián)合免疫治療、放化療等應(yīng)用，建立HIFU 聯(lián)合治療的標(biāo)準(zhǔn)流程和方案，以更好地指導(dǎo)晚期胰腺癌的治療。

綜上所述，對于無法手術(shù)切除的晚期胰腺癌，HIFU 是一種安全、有效的姑息性治療方法。隨著更多臨床研究的深入探討，HIFU 在晚期胰腺癌治療中的應(yīng)用將愈發(fā)廣泛。