加味二至湯聯(lián)合骨化三醇對(duì)糖尿病腎病患者腎功能及血液流變學(xué)的影響

錢淑玲，郭守學(xué)

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 中醫(yī)科，江蘇 南京 210028)

糖尿病腎病(Diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，DKD已成為終末期腎臟病和腎臟透析的首要病因[1]。目前臨床上關(guān)于DKD發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要有多元醇代謝途徑異常、血流動(dòng)力學(xué)異常等[2]。而DKD的治療方案仍以降糖和降壓等對(duì)癥治療為主，且效果欠佳。腎臟作為維生素D的主要靶器官，研究發(fā)現(xiàn)維生素D受體可以選擇性高表達(dá)在腎小球旁器及足細(xì)胞，可延緩DKD的進(jìn)展[3]。二至丸是滋陰降火名方，由女貞子、墨旱蓮2味藥組成，研究表明，二至丸已被運(yùn)用于多種腎臟疾病的治療。本文通過研究加味二至湯聯(lián)合骨化三醇對(duì)糖尿病腎病患者血液流變學(xué)及免疫功能的影響，旨在為DKD治療方案的選擇提供新的思路。

1 材料與方法

1.1 材料

選自2016年1月-2018年3月期間，本院將納入112例診斷為氣陰兩虛夾瘀型DKD患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各56例。觀察組56例中男29例，女27例，年齡30～74歲，平均年齡(44.7±12.6)歲；對(duì)照組56例中男性32例，女性24例，年齡31～75歲，平均年齡(46.2±13.7)歲。兩組患者一般資料(年齡、性別構(gòu)成比、病程、病情等)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) DKD的診斷參照《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①持續(xù)微量白蛋白尿在30～300 mg(3個(gè)月內(nèi)超過2次)，或尿白蛋白排泄率(UAER)在20～200 μg/min，血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)無異常，腎臟病理：腎小球基底膜增厚，系膜進(jìn)一步增寬；②早期DKD診斷以Mogensen[5]分期選擇納入為Ⅱ～Ⅳ期；③近半年來未接受任何免疫抑制劑方面的治療；④所有納入患者均簽署知情同意書。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[6]及《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[7]中氣陰兩虛夾瘀型的診斷標(biāo)準(zhǔn)：以尿濁、氣短、咽干口燥為主證；以尿頻、手心煩熱、心悸不寧、頭暈耳鳴為次證；舌診符合舌紫暗、少苔；脈沉弦澀。須同時(shí)具備主證≥2項(xiàng)，次證≥1項(xiàng)，舌脈1項(xiàng)可診斷為氣陰兩虛夾瘀型DKD。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合早期DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)和氣陰兩虛加夾瘀型診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在30～75歲；③依從性好，自愿簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①各種繼發(fā)性腎臟疾??；②具有嚴(yán)重并發(fā)癥、感染、肝功能異常等；③妊娠或哺乳期婦女；④依從性差，使用研究藥物過敏者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①依從性差者；②研究期間有嚴(yán)重不良反應(yīng)者；③病情加重須終止研究者。

1.5 治療方法

所有患者須進(jìn)行糖尿病教育、飲食控制及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，對(duì)照組予降壓、降糖、調(diào)脂等常規(guī)治療。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予加味二至湯(處方：女貞子15 g、墨旱蓮15 g，黃芪 15 g，太子參15 g，丹參15 g，澤瀉15 g，茯苓15 g，白術(shù)10 g，土茯苓15 g，甘草5 g。每日1劑，水煎煮至300 mL，早晚分服)聯(lián)合骨化三醇膠丸(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140597)0.25 μg/d，兩組療程均為4周。

1.6 觀察指標(biāo)

①治療前后均參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]對(duì)尿濁、口燥咽干、手心煩熱、倦怠乏力進(jìn)行評(píng)分，按照無、輕、中、重程度，分別評(píng)為0分、1分、2分、3分；②兩組患者治療前后均檢測(cè)24 h尿蛋白定量、血清肌酐、內(nèi)生肌酐清除率、血液流變學(xué)指標(biāo)及機(jī)體免疫功能指標(biāo)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以((x±s)表示，符合正態(tài)分布，兩組比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腎功能指標(biāo)比較

兩組患者治療前各項(xiàng)指標(biāo)水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)；治療后，兩組患者24 h Upro、SCr、CCr水平較治療前明顯改善(P<0.05)；觀察組患者改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者腎功能指標(biāo)比較

2.2 血液流變學(xué)指標(biāo)比較

兩組患者治療前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)；兩組患者治療后血液流變學(xué)指標(biāo)水平均較治療前明顯改善(P<0.05)；觀察組優(yōu)于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.3 中醫(yī)癥狀評(píng)分比較

兩組患者治療前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)；兩組患者治療后中醫(yī)癥狀指標(biāo)水平均較治療前明顯改善(P<0.05)；觀察組優(yōu)于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組中醫(yī)癥狀評(píng)分比較

3 討論

隨著社會(huì)老齡化的到來，糖尿病的患病率呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì)。DKD作為糖尿病的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率也有上升趨勢(shì)。目前對(duì)于DKD的治療提倡通過控制血糖、清除掉糖代謝的毒性、保護(hù)胰島功能來減輕并控制并發(fā)癥的發(fā)生。

DKD屬于中醫(yī)“腎消”等范疇。諸多醫(yī)家認(rèn)為DKD多是因氣陰兩虛發(fā)病，其重要因素為濕濁、瘀血，故針對(duì)本病的治療在于益氣養(yǎng)陰、活血祛瘀。我們認(rèn)為消渴病陰虛日久，損傷氣陰，陰虛則血脈失潤(rùn)澤，致血脈瘀滯，氣虛則水液濁毒運(yùn)化無力，導(dǎo)致濁毒瘀阻。故治療該病當(dāng)以益氣養(yǎng)陰、化瘀泄?jié)釣榉?。而二至湯是由《醫(yī)方解集》的二至丸劑型轉(zhuǎn)換而來，由女貞子、墨旱蓮組成，具有滋陰降火的作用。故我們?cè)诙镣璧幕A(chǔ)上，加黃芪、太子參、丹參、澤瀉、茯苓、白術(shù)、土茯苓、甘草八味中藥形成加味二至湯運(yùn)用于DKD的防治當(dāng)中。

鄒勇等[9]研究證實(shí)女貞子可能通過清除自由基、抗氧化、改善血液微循環(huán)等機(jī)制起到顯著降糖和降脂的作用；而Zhao等[10]研究證實(shí)墨旱蓮可以降低肌酐水平，改善血液微循環(huán)；黃芪具有較強(qiáng)清除氧自由基的作用[11]；丹參提取物丹酚酸A能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[12]；茯苓多糖可提高腎臟抗氧化性，延緩DKD的發(fā)生[13]；澤瀉水提物，能降低腎臟髓質(zhì)AQP2作用[14]等。綜上我們可知，無論是中醫(yī)理論還是現(xiàn)代藥理研究，加味二至湯藥物具有保護(hù)腎功能、改善血液循環(huán)的作用，從而改善DKD患者的臨床癥狀。維生素D缺乏是DKD患者的主要臨床表現(xiàn)之一，研究證實(shí)維生素D水平與DKD患者的腎功能損害嚴(yán)重程度和尿蛋白的排泄量呈正相關(guān)[15]。Herrmann等[16]研究顯示低水平的25羥維生素D與T2DM患者微血管時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。DKD患者常因持續(xù)性高血糖癥所產(chǎn)生的過多的自由基而引起腎臟血流變學(xué)的改變，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，進(jìn)而損害腎功能[17]。本研究中加味二至湯具有益氣養(yǎng)陰、化瘀泄?jié)岬墓πВ芯拷Y(jié)果顯示加味二至湯聯(lián)合骨化三醇可以明顯降低機(jī)體24 h尿蛋白量、血肌酐，提高CCr，改善患者尿濁、口燥咽干、手心煩熱、倦怠乏力等臨床癥狀。其作用機(jī)制可能是：改善血液流變水平，防止腎臟進(jìn)一步損傷，延緩DKD疾病的發(fā)展。

本研究顯示，加味二至湯聯(lián)合骨化三醇可以有效改善糖尿病腎病患者血液流變學(xué)，起到保護(hù)腎功能的作用，從而延緩DKD的進(jìn)展。