昆仙膠囊治療慢性腎臟病32例臨床研究

沈待羽，李曉娜，孫紫娟，李 芮，楊樹云，李 俊

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，云南 昆明 650032)

慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)是世界各國所面臨的重要公共衛(wèi)生問題，2012年國外研究資料表明，CKD的患病率逐年升高，全球患病率高達(dá)14.3%[1]，Lancet雜志發(fā)表的一項(xiàng)有關(guān)國內(nèi)中心流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國 CKD總患病率為10.8%[2]。CKD起病隱匿，多數(shù)患者長期處于無癥狀階段，而部分患者很快進(jìn)入終末期腎臟病(End stage renal disease，ESRD)，ERSD所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和生活質(zhì)量的下降是不可估量的。因此防治及延緩CKD進(jìn)展是每個(gè)腎內(nèi)科臨床醫(yī)生亟待解決的問題。國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明蛋白尿是加速腎臟損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3-4]，因此降低CKD患者的蛋白尿尤為重要。雷公藤制劑在CKD中應(yīng)用廣泛，其降尿蛋白作用顯著[15]，然而雷公藤制劑的胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性、骨髓及性腺抑制等不良反應(yīng)，在很大程度上限制了此類藥物的廣泛應(yīng)用[16-18]。昆仙膠囊為“九五”國家中醫(yī)藥重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目成果，是含有雷公藤甲素的純中藥復(fù)方制劑，由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟絲子組方而成，意在通過加入淫羊藿、枸杞子、菟絲子補(bǔ)腎益精拮抗雷公藤的毒副作用，以發(fā)揮增效減毒的作用。本研究納入了昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科2018年3月至2019年10月期間使用昆仙膠囊治療的32例慢性腎臟病患者，進(jìn)行了短期使用藥物的臨床研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共納入慢性腎臟病患者32例，其中男性15例，女性17例；平均年齡為43.40歲；病程5個(gè)月至5年，平均18個(gè)月。原發(fā)病慢性腎炎13例，腎病綜合征9例，糖尿病腎病6例，紫癜型腎炎3例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎1例。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)

符合慢性腎臟病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(KDIGO 2004年定義：①各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙≥3個(gè)月，包括腎小球?yàn)V過率(GFF)正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常，影像學(xué)檢查異常；②不明原因的GFR下降(<60 mL(min· 1.73m2))，持續(xù)3個(gè)月以上。滿足1、2項(xiàng)中任意1項(xiàng)即符合診斷CKD)；②年齡在16～85歲之間，具有獨(dú)立行為能力；③24h尿蛋白定量>0.5g/24h，血肌酐<400 μmol/L；④規(guī)律服用昆仙膠囊3個(gè)月以上。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

①存在危及生命的并發(fā)癥，如重癥感染等；②肝功能異常者(轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限3倍以上)；③妊娠及哺乳期婦女。

1.4 給藥方案

根據(jù)患者蛋白尿、病理情況等，給予昆仙膠囊(廣州陳李濟(jì))，2粒/次，3次/天，口服，療程3～6個(gè)月。

對(duì)癥治療，患者予低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，水腫明顯者可給予利尿劑等。伴高血壓者酌情使用鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等藥物控制血壓，合并感染者短期選用腎毒性小的抗生素抗感染治療。

1.5 脫落病例

①因嚴(yán)重不良反應(yīng)(如嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、嚴(yán)重皮膚疾患、肝腎功能損害加重、女性閉經(jīng)者，病情加重進(jìn)入終末期腎病)、依從性差停藥者；②隨訪資料不全或失訪者。

1.6 指標(biāo)收集

服藥前及服藥后每月復(fù)診，檢查血、尿常規(guī)，肝腎功能、24 h尿蛋白定量等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，觀察3～6個(gè)月。觀察并記錄胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、皮疹及女性月經(jīng)情況等副作用。

1.7 療效評(píng)價(jià)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[14]，臨床控制：尿常規(guī)檢測(cè)尿蛋白陰性，或24 h尿蛋白定量正常，尿紅細(xì)胞數(shù)正常，腎功能正常；顯效：尿常規(guī)檢查尿蛋白減少2+，或24 h尿蛋白減少≥40%，RBC減少≥40%，腎功能基本正常；有效：尿常規(guī)檢查尿蛋白減少1+，或24 h尿蛋白定量減少<40%，腎功能正?；蛴懈纳?；無效：達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)者。總有效率=(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

32例患者觀察期內(nèi)因不良反應(yīng)退組1例，剩余31例，經(jīng)過3～6個(gè)月治療后，臨床控制1例，占3.23%；顯效6例，占19.35%；有效17例，占54.84%；無效7例，占22.58%，最終總有效率為77.42%。

2.2 主要臨床指標(biāo)情況

如表1，用藥前后比較：①降低尿蛋白情況：用藥后24 h尿蛋白顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；②尿紅細(xì)胞：用藥后尿紅細(xì)胞顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；③腎功能：用藥后血肌酐、尿酸水平低于用藥前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，尿素與用藥前相比無顯著差異(P>0.05)；④肝功能：用藥后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶較用藥前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而白蛋白、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與用藥前相比無顯著差異(P>0.05)；⑤骨髓抑制：用藥后血小板較用藥前降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，白細(xì)胞與用藥前相比無顯著差異(P>0.05)。

表1 用藥前后主要臨床指標(biāo)比較 或M(P25-P75)

2.3 安全性

觀察期內(nèi)出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝毒性、皮疹、骨髓抑制及性腺抑制等。觀察期內(nèi)，月經(jīng)紊亂發(fā)生者居多，部分為圍絕經(jīng)期女性，部分為育齡期女性，其中1名患者(育齡期女性)因閉經(jīng)而停藥。

表2 觀察期間不良反應(yīng)及停藥情況(n)

3 討論

雷公藤是一種中藥類免疫抑制劑，其主要活性成分為二萜類、三萜類、生物堿類及苷類，二萜類為其中的主要有效成分，生物堿類為引起不良反應(yīng)的主要成分。而昆仙膠囊是含有雷公藤甲素的純中藥復(fù)方制劑，由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟絲子組方而成，為“九五”國家中醫(yī)藥重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目成果，通過特殊的工藝和藥品質(zhì)量控制研究，加入補(bǔ)腎益精的中藥拮抗雷公藤的毒副作用。實(shí)驗(yàn)研究證明，淫羊藿具有激素樣作用、預(yù)防骨質(zhì)疏松、保護(hù)性腺、促造血等作用[6]；菟絲子具有類雌激素樣作用，保護(hù)肝臟等作用[7-8]；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明菟絲子具有增強(qiáng)小鼠機(jī)體免疫功能及免疫調(diào)節(jié)作用[9]；枸杞子具有提高免疫、抗氧自由基等作用，其主要提取物為甜菜堿等，可促進(jìn)造血、保護(hù)肝臟等[10]。昆仙膠囊的藥理作用類似雷公藤，毒副作用卻較雷公藤少，多項(xiàng)研究表明，昆仙膠囊有全程干預(yù)的免疫作用、多靶點(diǎn)的抗炎作用、對(duì)RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)的影響、足細(xì)胞的保護(hù)作用、對(duì)骨髓系統(tǒng)、性腺系統(tǒng)的保護(hù)作用等[11-13]。

本研究通過短期的臨床觀察得出結(jié)論：昆仙膠囊治療慢性腎臟病的總有效率為77.42%，用藥后24 h尿蛋白水平顯著低于用藥前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，提示該藥在降低慢性腎臟病患者24 h尿蛋白方面療效顯著，這與曾又佳等[5]研究基本一致。腎毒性方面，用藥后血肌酐、尿酸水平顯著低于用藥前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，尿素與用藥前相比無顯著差異(P>0.05)，表明服用昆仙膠囊無明顯腎毒性，甚至可能有降血肌酐、尿酸的作用，但本研究納入病例數(shù)較少，研究結(jié)果可能出現(xiàn)偏差，尚需要擴(kuò)大樣本量、完善實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)一步研究證實(shí)。肝損傷方面，用藥后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶較用藥前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而白蛋白、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與用藥前相比無顯著差異(P>0.05)；觀察期內(nèi)有2名患者出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，予谷胱甘肽等保肝治療后，可繼續(xù)服藥，提示服用昆仙膠囊后肝酶有輕度升高趨勢(shì)，可在監(jiān)測(cè)肝功能下服用。骨髓抑制方面，用藥后血小板較用藥前降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，白細(xì)胞與用藥前相比無顯著差異(P>0.05)。用藥后血小板呈下降趨勢(shì)，但均在正常范圍內(nèi)。性腺抑制方面，月經(jīng)紊亂發(fā)生者居多，部分為圍絕經(jīng)期女性，部分為育齡期女性，其中1名患者(育齡期女性)因閉經(jīng)而停藥，提示昆仙膠囊有一定的性腺抑制作用，由于本研究未收集抗謬?yán)帐瞎芗に氐葘?shí)驗(yàn)室指標(biāo)，尚需擴(kuò)大樣本量，增加抗謬?yán)帐瞎芗に氐葘?shí)驗(yàn)室指標(biāo)，進(jìn)一步研究。少數(shù)患者用藥期間出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，服用抑酸劑后可耐受，無需停藥。有1例患者用藥初期出現(xiàn)散在皮疹，隨著服藥時(shí)間延長自行好轉(zhuǎn)，考慮可能為過敏反應(yīng)。

綜上所述，昆仙膠囊短期內(nèi)降低蛋白尿效果顯著，無明顯肝腎損害，但有一定的消化道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)及性腺抑制作用。由于本研究觀察期短，納入病例數(shù)較少，研究結(jié)果可能存在偏差；對(duì)于長期安全性、停藥復(fù)發(fā)情況、其降尿蛋白作用是否優(yōu)于其他免疫抑制劑(如他克莫司)等，尚需要擴(kuò)大樣本量，延長觀察期，完善實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，予以進(jìn)一步研究。