基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥治療慢性牙周病用藥規(guī)律研究

石 云 王 超 王 磊 王 勇 張迎娣 李潔怡

（1 上海市中醫(yī)文獻館，上海 200020，2 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；3 同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院口腔科，上海 200120）

牙周病是口腔臨床的常見病、多發(fā)病，患病率可高達90%[1]。牙周病是牙齒周圍支持組織各類病癥的總稱，是造成牙齒缺失的主要原因，主要臨床表現(xiàn)是牙齦炎、出血、牙周袋加深、牙齒松動移位伴牙槽骨吸收三大癥狀[2]。當(dāng)前用于慢性牙周病治療的藥物主要是抗生素，長期應(yīng)用此類藥物，如甲硝唑等易產(chǎn)生耐藥性[3]，破壞口腔的菌群平衡，使牙齒著色等[4]。近年來，國內(nèi)醫(yī)家嘗試用中醫(yī)藥治療慢性牙周病，取得一定的療效。通過數(shù)據(jù)挖掘可以得到中醫(yī)藥數(shù)據(jù)隱含的、非平凡知識[5]。本研究對治療慢性牙周病中藥復(fù)方進行數(shù)據(jù)挖掘，尋找眾多醫(yī)家治療該病的有效經(jīng)驗病，加以整理、歸納，探索中醫(yī)在該病的理論和臨床實踐的規(guī)律。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集：以“慢性牙周病”為關(guān)鍵詞檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM，1978年1月至2014年1月）、中國知識資源總庫（CNKI，1979年至2018年12月31日）和中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)，1990年至2018年12月31日），并以“中醫(yī)”、“中藥”等為限定詞，確保文獻收集完整。通過建立文獻評閱表，將符合以下三項的中藥處方納入分析：①慢性牙周病中醫(yī)藥臨床研究；②病例數(shù)不少于60例；③中藥飲片為《藥典（2015版）》（以下簡稱《藥典》）收錄品種。剔除單方，共獲得中藥處方81首，其中內(nèi)服71首、外用10首。因外用藥多為含漱劑[6-8]不適合內(nèi)服，故分別進行統(tǒng)計，按編號、文獻題錄、方名、藥名等依次輸入Excel2016中，分別建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫。

1.2 數(shù)據(jù)清洗：對中藥數(shù)據(jù)庫進行數(shù)據(jù)清洗，按《藥典》將飲片名稱按正名正字修改，如“白茯苓”作“茯苓”，“丹皮”作“牡丹皮”，“山萸肉”作“山茱萸”等。按《藥典》記載，輸入每味飲片的性味、歸經(jīng)和功效主治；按《中藥學(xué)》[9]輸入每味飲片的類別。對于四氣，參照蔣氏[10]和周氏[11]法賦值，對于歸經(jīng)、五味、功效和藥物分類按相符的賦值“1”，不相符賦值“0”。由雙人雙輸入進行質(zhì)控。

1.3 數(shù)據(jù)分析

1.3.1 描述性分析：采用頻數(shù)分析法，計算每味中藥使用頻次和藥物的種類。

1.3.2 聚類分析：根據(jù)描述性分析，分別對內(nèi)服藥頻次＞10次和外用藥頻次＞2次的飲片按其性味、歸經(jīng)和功效主治以分層聚類法進行聚類分析。

1.3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘藥對配伍規(guī)律，設(shè)最小支持度30%，最小可信度50%，取支持度＞1的規(guī)則。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘工具：運用SPSS Statistics 25進行數(shù)據(jù)聚類分析，STATISTICA S 12關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 描述性分析結(jié)果：71個內(nèi)服方使用83味飲片，共627頻次，使用頻次10次以上的18種，由高到低依次為：牡丹皮（54）、山藥（40）、熟地黃（38）、知母（37）、山茱萸（37）、茯苓（37）、澤瀉（36）、地黃（33）、黃連（30）、石膏（28）、牛膝（22）、升麻（16）、麥冬（16）、黃柏（16）、金銀花（13）、黃芩（12）、骨碎補（11）、當(dāng)歸（11），共486頻次。10個外用方使用40味飲片，共56頻次，使用頻次2次以上的8種，由高到低依次為：金銀花（6）、黃芩（4）、薄荷（4）、茵陳（2）、細(xì)辛（2）、三七（2）、青鹽（2）、白芷（2），共24頻次。

2.2 聚類分析結(jié)果：18味內(nèi)服藥常用飲片按歸經(jīng)分2類，聚類中心為歸肝、腎經(jīng)的占絕大多數(shù)；按四氣分3類，聚類中心為“大寒、寒、微寒、平”占絕大多數(shù)；按五味分3類，聚類中心為苦味和甘味占多數(shù)；按功效分3類（表1）。按18味內(nèi)服主藥聚類可將71首方分3類（表2）。按8味外用主藥聚類可將10首方分2類（表3）。

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果：內(nèi)服藥共得關(guān)聯(lián)規(guī)則598條，34個藥對，其中26個是六味地黃丸組方之間的關(guān)聯(lián)（表4）；外用藥共得關(guān)聯(lián)規(guī)則4條，4個藥對（表5）。

表1 內(nèi)服藥功效聚類結(jié)果

表2 內(nèi)服主藥聚類

表3 外用藥按功效聚類結(jié)果

表4 內(nèi)服藥關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

表5 外用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

3 討論

3.1 主要藥物分析：通過聚類方法可以將藥味聚類后，根據(jù)同類藥物藥性相近，歸類也應(yīng)相近的特點進行分類預(yù)測[12]。對內(nèi)服藥和外用藥聚類分析顯示如下規(guī)律。

3.1.1 清熱藥為內(nèi)外用共性特點：內(nèi)服和外用藥頻次最高的皆為清熱類藥物，與古代經(jīng)典對本病（牙衄、牙宣）認(rèn)識[13-14]一致，也與當(dāng)前中醫(yī)臨床實踐的醫(yī)家主流認(rèn)識一致。內(nèi)外用均含有的主藥是金銀花和黃芩。金銀花善治一切內(nèi)癰外癰，如忍冬湯《醫(yī)學(xué)心悟》；黃芩單方用治牙周病的研究報道均顯示黃芩是有效藥物[15-16]。

3.1.2 內(nèi)服藥特點：①清熱瀉火解毒類飲片使用頻次最高，滋陰生津和補肝腎分列其后，表明臨床用方以瀉實火為主，補腎滋陰為輔；②歸經(jīng)主要是胃經(jīng)、腎經(jīng)、大腸和肺經(jīng)；③對主藥聚類分析發(fā)現(xiàn)，71首方對應(yīng)的經(jīng)典基礎(chǔ)方是清胃散、六味地黃丸和玉女煎，分別從清胃火、滋腎陰、養(yǎng)胃陰立方。上述三點均符合中醫(yī)對本病病因病機和治則的認(rèn)識。

3.1.3 外用藥特點：外用藥聚類除寒性藥物外，包含溫性的解表藥細(xì)辛與白芷。查細(xì)辛和白芷功用主治種均有外用止齒痛之功，如細(xì)辛湯（《圣濟總錄》）、細(xì)辛散（《御藥院方》）用法均為溫（熱）漱冷吐；《綱目》《本草經(jīng)疏》等多種藥物學(xué)專著均對白芷治齒痛有記載。

對內(nèi)服、外用藥物的分析結(jié)果體現(xiàn)了大多數(shù)醫(yī)家對牙周病的認(rèn)識：①病位在齒，與胃、腎、大腸關(guān)系密切；②病性以實證為主，胃火熾盛，熱毒壅盛，胃腎陰虛火旺為基本病機；③治則方面，清熱涼血，瀉火解毒，滋補胃腎陰虛是主要治法；④外用藥物辨病用藥，不拘于性味。

3.2 常用藥對規(guī)律分析：關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可以自動對藥物進行功效分類與其藥性特征之間的關(guān)聯(lián)模式或規(guī)則研究[12]，找出數(shù)據(jù)集中存在的頻繁模式和隱含的關(guān)聯(lián)規(guī)則，從而預(yù)測事物的發(fā)展趨勢[17]。從內(nèi)服藥和外用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘結(jié)果提示以下幾點：①內(nèi)服藥關(guān)聯(lián)規(guī)則中絕大多數(shù)是六味地黃丸組成藥物之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，提示補腎滋陰法可能是中醫(yī)治療慢性牙周病的基本方法；②“黃連與地黃”和“知母與石膏”的配伍特點在于同為清熱藥，黃連與石膏入胃經(jīng)，地黃入腎經(jīng)，知母同時入胃、腎經(jīng)；黃連、石膏清實火，知母、地黃清虛熱，提示治療本病清熱藥需要兼顧清胃、腎兩經(jīng)虛實火。③外用藥兩組對藥提示金銀花是本病外治的要藥。上述發(fā)現(xiàn)對將來中醫(yī)內(nèi)服外治治療牙周病的提供思路，可以作為有效藥對進一步分析。