蝦青素抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用的研究述評(píng)

歐陽(yáng)競(jìng)鋒 吳秋瑾 徐興利 張 勇 李林品

（1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心&中醫(yī)藥防治重大疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京，100700；2 紅球藻種質(zhì)培育與蝦青素制品國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心，云南 楚雄 675000；3 中國(guó)食品雜志社，北京 100050）

蝦青素（astaxanthin）又名蝦黃素、蝦黃質(zhì)，是類胡蘿卜素的酮式含氧衍生物，化學(xué)名為3，3′-二羥基-4，4′-二酮基-β，β′-胡蘿卜素，為萜烯類不飽和化合物，化學(xué)分子式為C40H52O4，分子結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)β-紫羅蘭酮環(huán)，11個(gè)共軛雙鍵[1]。目前，天然蝦青素的主要來源于含量極其豐富的淡水藻、雨生紅球藻和法夫酵母等，如云南愛爾發(fā)生物科技有限公司通過培育雨生紅球藻提取蝦青素，已經(jīng)成為行內(nèi)的標(biāo)桿企業(yè)。

天然蝦青素是迄今為止在自然界中發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的抗氧化劑，屬于第四代抗氧化劑。在蝦青素的分子結(jié)構(gòu)中，共軛雙鍵、羥基和不飽和酮基在共軛雙鍵鏈上數(shù)量多，羥基和酮基形成α-羥基酮[2]，這些結(jié)構(gòu)都非常活潑，可將自由基吸附到未成對(duì)電子或向自由基提供電子，導(dǎo)致過氧化基失活，猝滅單線氧，清除氧自由基，效率是β-胡蘿卜素的50多倍、原花青素的150倍、茶多酚的200倍、維生素E的550多倍、輔酶Q10的800多倍，被稱為“超級(jí)抗氧化劑”[3-4]?；谖r青素的抗氧化作用，蝦青素在增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗炎等方面均有明顯的活性，蝦青素作為膳食補(bǔ)充劑對(duì)人類健康具有很大的潛力和應(yīng)用價(jià)值。

本文主要?dú)w納綜述蝦青素提高機(jī)體免疫力、抗炎的功效及其作用機(jī)制。

1 蝦青素能顯著提高機(jī)體免疫功能

人體具有完善和復(fù)雜功能的免疫系統(tǒng)，由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫活性物質(zhì)構(gòu)成。免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫和體液免疫而起著免疫監(jiān)視、防御和調(diào)控的作用。機(jī)體的免疫系統(tǒng)能力與自由基如活性氧等密切相關(guān)。線粒體是細(xì)胞能量產(chǎn)生的中心，而活性氧（reactive oxygen species，ROS）是線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ和Ⅲ電子泄漏的副產(chǎn)品[5]。自由基，在化學(xué)上也成為“游離基”，指化合物的分子在一定的條件下，共價(jià)鍵發(fā)生均裂而形成的具有不成對(duì)電子的分子、原子、離子或原子團(tuán)。自由基化學(xué)反應(yīng)活性高，同時(shí)有一定磁矩，表現(xiàn)在其主動(dòng)搶奪鄰近分子的電子，造成對(duì)方被氧化且變得不穩(wěn)定。機(jī)體在正常生理?xiàng)l件下，由超氧化物歧化酶等組成的細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng)可以清除線粒體ROS，而在病理?xiàng)l件下，活性氧產(chǎn)生過量而積聚，進(jìn)而損害線粒體和細(xì)胞[6]，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體功能障礙與多種疾病相關(guān)的炎性反應(yīng)密切相關(guān)，也是氧化應(yīng)激和炎癥無(wú)休止循環(huán)的基礎(chǔ)。功能失調(diào)的線粒體觸發(fā)氧化反應(yīng)爆發(fā)、放大并傳播炎癥，炎癥條件下氧化應(yīng)激的增加導(dǎo)致線粒體功能障礙，進(jìn)一步促進(jìn)ROS的產(chǎn)生和線粒體的滲漏[7]。線粒體功能障礙還會(huì)誘導(dǎo)促炎性因子的表達(dá)，增加細(xì)胞對(duì)炎癥信號(hào)的反應(yīng)，激活炎癥小體[8]，故清除包括ROS的自由基、恢復(fù)線粒體的正常功能是抗炎和提高機(jī)體免疫力的基礎(chǔ)。

研究發(fā)現(xiàn)，蝦青素能顯著提高機(jī)體免疫功能[9]，這包括增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫（cellular immunity）和體液免疫（humoral immunity）能力。

在增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫方面，蝦青素可增強(qiáng)Th1和Th2細(xì)胞特異性免疫反應(yīng)[10]，增加CD3+、CD4+、T輔助細(xì)胞的數(shù)量[11]，增加嗜中性白血球的數(shù)目，用以包圍細(xì)菌并分泌降解細(xì)菌的酶[12]，增強(qiáng)白細(xì)胞介素-2和干擾素γ的能力[13]，增加自然殺傷細(xì)胞的數(shù)目，以消除機(jī)體內(nèi)被感染的細(xì)胞[14]。

在增強(qiáng)機(jī)體體液免疫方面，蝦青素可增強(qiáng)B細(xì)胞的活力，增強(qiáng)體液免疫，提高血清補(bǔ)體活性[15]，刺激分泌IgM和IgG等免疫球蛋白的細(xì)胞數(shù)量增加[11]，增強(qiáng)機(jī)體脾淋巴細(xì)胞功能和特異性體液免疫反應(yīng)[16]。

蝦青素還可刺激細(xì)胞分裂和具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，故可作為免疫增強(qiáng)劑使用。

2 蝦青素具有顯著的抗炎作用

炎癥的本質(zhì)是機(jī)體應(yīng)對(duì)各種損傷性刺激時(shí)進(jìn)行自我保護(hù)的防御反應(yīng)[17]，在炎癥過程中，損傷因子對(duì)細(xì)胞和組織造成損害，機(jī)體通過炎癥充血、滲出反應(yīng)，稀釋、殺傷和包圍損傷因子，并且通過細(xì)胞再生修復(fù)受損組織。炎性反應(yīng)的主要成分包括炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)，前者泛指參與炎性反應(yīng)的細(xì)胞，包括淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、粒細(xì)胞（嗜酸、嗜堿性、中性）和單核細(xì)胞等；后者包括細(xì)胞因子和趨化因子[18]。其中，在炎性反應(yīng)發(fā)生時(shí)發(fā)揮主要作用，稱為促炎反應(yīng)介質(zhì)，如氧自由基、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、干擾素等；而在炎癥消退時(shí)起主要作用，稱為抗炎反應(yīng)介質(zhì)如IL-4、IL-5及第二信使物質(zhì)等[19]。

蝦青素可明顯抑制神經(jīng)、心血管等系統(tǒng)的炎性反應(yīng)。比如，蝦青素直接抑制哮喘小鼠模型肺內(nèi)的肥大細(xì)胞及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、黏液生成、肺纖維化，IL-4和IL-5的細(xì)胞因子的生成，促進(jìn)γ-干擾素（IFN-γ）的生成[20]；抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的體內(nèi)及體外炎性反應(yīng)[21]；抑制一氧化氮合酶、環(huán)氧合酶-2（COX-2）活性，并具有明顯地劑量依賴性抗炎作用[21-22]；直接抑制促炎細(xì)胞因子如一氧化氮、腫瘤壞死因子α、前列腺素E2（PGE2）、IL-1β、IL-6等的分泌表達(dá)[23-24]。

蝦青素的抗炎作用是[21,23]通過調(diào)節(jié)TOLL樣受體（TLR-4）、核因子κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路發(fā)揮作用[25-26]。蝦青素還可以通過調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPAR），抑制PPARβ和PPARγ，減少巨噬細(xì)胞等分泌促炎因子而抗炎[27]。

3 蝦青素通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激/抗氧化水平而抗炎

活性氧和炎癥密切相關(guān)?；钚匝蹙哂须p重作用，一方面，活性氧可殺死病原體和清除損傷組織的中末端效應(yīng)分子，另一方面，它也上調(diào)促炎性因子的表達(dá)，是炎癥的引發(fā)劑，和促炎性細(xì)胞因子形成正反饋環(huán)（圖1），抗氧化劑和抗氧化酶能抑制炎性因子的基因表達(dá)而阻斷這種正反饋環(huán)[28]。

圖1 活性氧與炎癥的反饋環(huán)

蝦青素的共扼雙鍵和α-羥基酮具有特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使其容易捕獲并中和自由基[29]，淬滅單線態(tài)氧，清除自由基，降低膜通透性，維持膜穩(wěn)定。蝦青素的共軛多烯部分和末端環(huán)部分可分別在膜、膜表面和膜中捕獲自由基，故其抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化作用比L-胡蘿卜素更有效。

總之，蝦青素的共軛雙鍵和α-羥基酮賦予其超強(qiáng)抗氧化性，這些獨(dú)特的性質(zhì)使它具有很高的應(yīng)用價(jià)值和巨大的市場(chǎng)潛力，也是目前蝦青素被開發(fā)應(yīng)用的主要方面。大量人體試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)已經(jīng)證明天然蝦青素是一種非常安全的類胡蘿卜素。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于1999年批準(zhǔn)其作為膳食補(bǔ)充劑，并于2009年批準(zhǔn)雨生紅球藻蝦青素具有12項(xiàng)功能聲稱；歐盟FSA于2008年批準(zhǔn)雨生紅球藻蝦青素為新資源食品，并對(duì)其五大功效做出健康聲明[30]；中國(guó)衛(wèi)生部于2010年11月正式批準(zhǔn)雨生紅球藻為新資源食品。

基于其超強(qiáng)抗氧化性，蝦青素在抗炎、防止紫外線輻射、抗癌、保護(hù)眼睛和中樞神經(jīng)及緩解亞健康狀態(tài)等很多方面均應(yīng)有很好的應(yīng)用，這些應(yīng)用方面的研究均亟待深入。