炎癥性腸病合并肝膽胰疾病的分子機(jī)制

高 翔，劉占舉

上海市第十人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，上海 200072

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚的慢性、非特異性腸道炎癥性疾病，包括克羅恩病(Crohn’s disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative disease, UC)。既往研究[1]表明，IBD在發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率較高，歐洲目前約有200萬(wàn)患病人群；而最新的流行病學(xué)資料[2]顯示，近年來(lái)在南美、非洲、亞洲、東歐等發(fā)展中國(guó)家，IBD的發(fā)病率也呈逐年增高的趨勢(shì)。IBD在特定人群中的高發(fā)病率表明在其發(fā)生發(fā)展過(guò)程中基因易感性的重要作用，而其在發(fā)展中國(guó)家逐年增高的發(fā)病率則表明環(huán)境因素在其發(fā)生發(fā)展過(guò)程中也扮演重要的角色。目前的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，在具有基因易感性的個(gè)體中，在多種環(huán)境因素的綜合作用下，機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)失衡并與腸道菌群相互作用能夠?qū)е履c道慢性非特異性炎癥的發(fā)生。研究[3]表明，輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1在CD患者慢性結(jié)腸炎的發(fā)生過(guò)程中扮演著重要的作用，而Th2則更與UC的發(fā)病過(guò)程相關(guān)。Th17的激活及Th17/Treg的失衡也是IBD患者慢性結(jié)腸炎發(fā)生過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)。目前已知，TNFα在IBD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著重要的角色，而抗-TNFα的治療在IBD患者的臨床治療方式中也顯得極為重要。與傳統(tǒng)的治療方式相比，抗-TNFα治療在臨床的誘導(dǎo)緩解及維持治療方面有著更好的效果，然而仍有近1/3的患者對(duì)抗-TNFα治療呈低反應(yīng)性，這表明仍有其他未知的免疫學(xué)機(jī)制影響著IBD的發(fā)生。

近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，IBD是一種系統(tǒng)性疾病，常伴有多個(gè)器官受累的腸外表現(xiàn)，包括皮膚、關(guān)節(jié)、眼、肝臟、肺等，其中累及肝膽胰系統(tǒng)的并發(fā)癥最為常見(jiàn)，與IBD患者的臨床綜合治療及其預(yù)后也有重要的相關(guān)性，主要包括原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)、IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)、小膽管PSC、膽石癥、急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)、慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)、非特異性胰酶升高等。近年來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)IBD及其腸外表現(xiàn)具有相似的基因易感性，且在諸如TNF表達(dá)水平上調(diào)、異常淋巴細(xì)胞歸巢、交叉反應(yīng)性抗原表達(dá)等免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制方面也具有共通性。因此，本文將就IBD相關(guān)肝膽胰并發(fā)癥的分子機(jī)制研究進(jìn)展展開(kāi)綜述。

1 原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)

PSC是一種免疫介導(dǎo)的，以炎癥、纖維化及肝內(nèi)和(或)肝外膽管破壞導(dǎo)致膽汁淤積、膽管狹窄和肝纖維化為特征的慢性膽汁淤積性疾病[4]。根據(jù)目前的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，PSC是公認(rèn)的IBD最常見(jiàn)的肝膽系并發(fā)癥，好發(fā)于30～50歲，特別是有IBD易患因素的患者，男女比例為2∶1[5]，在北歐人群中62%～83%的PSC患者合并有IBD發(fā)生，而在其他地區(qū)，這一比例則降至21%[6]。PSC的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢、右上腹痛、體質(zhì)量減輕、黃疸和肝脾腫大等，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異?？杀憩F(xiàn)為血清堿性磷酸酶水平升高、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高等，有時(shí)可檢測(cè)出多種自身抗體。PSC的病程與IBD無(wú)明顯相關(guān)性，但I(xiàn)BD伴發(fā)PSC的患者發(fā)生結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)較高[7]。

1.1 遺傳因素 目前對(duì)PSC的發(fā)病機(jī)制仍然知之甚少，普遍認(rèn)為PSC是一種在遺傳因素、免疫異常、細(xì)菌和病毒感染等多因素共同作用下所發(fā)生的疾病。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)性研究(GWAS)分析[7]顯示，PSC與主要組織相容性復(fù)合物編碼的人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)存在密切的相關(guān)性。有研究[8]表明，1p36(MMEL1/TNFRSF14)、2q13(BCL2L11)、2q37(GPR35)、3p21(MST1)、10p15(IL2RA)、18q21(TCF4)、HLA-B8、HLA-DRB1*0301、HLA-DRB3*0101、HLA-DRB1*0401等基因與PSC的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，考慮為PSC的易感基因。目前已有數(shù)十種PSC發(fā)病相關(guān)的基因位點(diǎn)被報(bào)道，但是如何解釋這些基因位點(diǎn)在PSC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中所起到的生物學(xué)作用仍是復(fù)雜的，還需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

1.2 免疫因素 PSC經(jīng)常伴發(fā)多種自身免疫性疾病，如免疫性血小板減少性紫癜、干燥綜合征、乳糜瀉、甲狀腺炎、抗磷脂抗體綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，這一現(xiàn)象提示PSC的發(fā)病可能與機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能異常有關(guān)[9]。肝臟的炎癥會(huì)改變細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞向肝臟的異常募集[10]。而淋巴細(xì)胞的遷移則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)的膽管破壞和進(jìn)一步的信號(hào)傳遞，從而導(dǎo)致進(jìn)一步的損傷。PSC患者發(fā)病過(guò)程中會(huì)高表達(dá)多種黏附分子，如血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)和黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1(mucosal addressin cell adhesion molecule-1)等。CCL25或CCL28的高表達(dá)在一定程度上能夠激活α4β7及α4β1整合素，從而增加淋巴細(xì)胞與VCAM-1及MAdCAM-1的結(jié)合，以及增加淋巴細(xì)胞的異常募集。在IBD患者中，腸道內(nèi)血管黏附蛋白-1的高表達(dá)也可以促進(jìn)MAdCAM-1在肝臟的表達(dá)，從而導(dǎo)致效應(yīng)淋巴細(xì)胞的異常募集。在PSC發(fā)病過(guò)程中，膽汁的成分或其毒性的改變以及膽汁淤積的形成等，都會(huì)導(dǎo)致膽管細(xì)胞周圍毒性環(huán)境的形成[10]。研究[11]表明，膽汁酸可以作為信號(hào)分子通過(guò)多種不同的受體發(fā)揮作用，而腸肝循環(huán)的改變、腸道微生物環(huán)境的失衡、免疫系統(tǒng)的改變以及膽汁成分的改變等都可以影響其信號(hào)的傳遞。一項(xiàng)研究[12]表明，當(dāng)末端回腸對(duì)膽汁酸的再攝取受到阻礙，血清和肝臟中膽汁酸的濃度降低時(shí)，肝臟的組織學(xué)會(huì)發(fā)生有益的改變。另一項(xiàng)研究[13]則表明腸瘺的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致肝臟和膽管炎癥的發(fā)生；IBD發(fā)生時(shí)，腸壁的通透性增加，腸瘺的發(fā)生率增加，免疫系統(tǒng)及膽道系統(tǒng)對(duì)于細(xì)菌和其他病原體的暴露率增加，從而肝臟、膽道炎癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。此外，IBD發(fā)生時(shí)多種自身抗體可以與膽道上皮細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子ERK1/2介導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)的激活及Toll樣受體(TLR)的上調(diào)，從而介導(dǎo)多種炎癥因子的產(chǎn)生；自身抗體還可以介導(dǎo)IL-6及黏附分子如CD44的表達(dá)從而促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖、抗體的產(chǎn)生以及細(xì)胞的黏附。有研究表明PSC患者外周血中免疫Treg的數(shù)量減少，功能受損；PSC動(dòng)物模型顯示，相比于脾臟Treg，肝臟中其Foxp3表達(dá)明顯下降且功能受損，提示Treg可能參與了PSC的發(fā)生。

1.3 環(huán)境因素 有觀點(diǎn)認(rèn)為，IBD患者腸上皮細(xì)胞功能破壞，黏膜屏障功能受損，黏膜通透性增高，腸道來(lái)源的細(xì)菌和其他病原體異位，并且內(nèi)毒素、毒性膽酸等產(chǎn)物產(chǎn)生增多，通過(guò)門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝內(nèi)，Kupffer細(xì)胞等被激活從而產(chǎn)生大量的促炎性細(xì)胞因子，如TNFα等，導(dǎo)致肝臟受損。因此，在基因易感性的個(gè)體中，腸道菌群穩(wěn)態(tài)及其與肝臟生理健康之間的關(guān)系就顯得極為重要。菌群及其分子構(gòu)成與肝實(shí)質(zhì)之間存在著復(fù)雜而持續(xù)的相互作用，能夠影響肝臟的生理功能，參與到了多種肝膽疾病的發(fā)病過(guò)程之中[14]。飲食異常或感染都可能導(dǎo)致腸道菌群的失衡，從而改變腸道結(jié)構(gòu)的完整性，進(jìn)而導(dǎo)致腸道內(nèi)和腸道外炎癥的發(fā)生。有研究[15]表明，IBD患者和PSC患者具有與健康對(duì)照者不同的相似的腸道微生物組成特征。無(wú)論是否并發(fā)有IBD，PSC患者腸道菌群豐度都有所降低，存在菌群失調(diào)的狀態(tài)，包括腸球菌屬、梭桿菌屬和乳酸菌屬在內(nèi)的幾種菌種的豐度則有所上升[16]。有研究表明，人為介導(dǎo)的大鼠腸道菌群的擴(kuò)增能夠?qū)е麓笫蟾闻K發(fā)生類似于PSC的持續(xù)性炎癥；而使用肽聚糖降解酶進(jìn)行治療后則可以改善肝臟炎癥狀態(tài)，表明腸道菌群在肝臟炎癥發(fā)生過(guò)程中確實(shí)起到了重要的作用。近年來(lái)一些研究認(rèn)為FUT-2的基因多態(tài)性影響小腸和膽道中微生物群的組成，而FUT-2的功能紊亂則和PSC及IBD的發(fā)病相關(guān)。PSC患者膽管上皮細(xì)胞能夠表達(dá)更高水平的TLR、NOD、MyD88/IRAK復(fù)合體、TNFα、IFNγ和IL-8，而在細(xì)菌脂多糖的刺激下，膽道上皮細(xì)胞間緊密連接蛋白被破壞則會(huì)導(dǎo)致炎癥的發(fā)生；此外，內(nèi)毒素還可通過(guò)TLR5或TLR7途徑來(lái)介導(dǎo)Th17產(chǎn)生IL-17。此外，近年來(lái)，也有不少觀點(diǎn)[17-18]認(rèn)為膽道微生物的免疫耐受被破壞對(duì)于PSC的發(fā)生和發(fā)展起著至關(guān)重要的作用。導(dǎo)致PSC發(fā)生的環(huán)境因素大多未知，許多傳統(tǒng)的理論均認(rèn)為飲食習(xí)慣有著重要的影響，一項(xiàng)病例對(duì)照研究[19-20]發(fā)現(xiàn)，吸煙和喝咖啡與PSC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，而飲酒則與PSC患者纖維化的發(fā)生無(wú)明顯的相關(guān)關(guān)系。

2 自身免疫性肝炎(AIH)

AIH是一種以T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)為特征的慢性漸進(jìn)性肝臟疾病，其特征為AST和ALT的升高，抗核抗體、抗平滑肌抗體等自身抗體和IgG水平的升高，組織學(xué)水平主要表現(xiàn)為大量淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞等浸潤(rùn)并累及周圍肝實(shí)質(zhì)形成界面性肝炎的特點(diǎn)[21]。AIH的發(fā)病較為普遍，可發(fā)生于任何年齡段的男性或女性，其發(fā)病高峰為親少年和中年人，特別是更年期婦女，男女患者的發(fā)病率約為1∶3.6[22-23]。我國(guó)一直被認(rèn)為是低發(fā)病率的國(guó)家，但近年來(lái)越來(lái)越多的相關(guān)病例報(bào)道均提示我國(guó)AIH的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。AIH目前的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，主流觀點(diǎn)認(rèn)為具有AIH遺傳易感性的個(gè)體在接觸各種誘發(fā)因素如細(xì)菌、病毒等病原體或有害物質(zhì)之后，產(chǎn)生由分子擬態(tài)機(jī)制觸發(fā)的機(jī)體對(duì)肝臟細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)，即對(duì)外部病原體的免疫反應(yīng)專項(xiàng)機(jī)體內(nèi)結(jié)構(gòu)相似的自身蛋白，以自身蛋白為靶點(diǎn)的T淋巴細(xì)胞激活并擴(kuò)增，導(dǎo)致自身免疫性肝損傷的發(fā)生和發(fā)展，從而導(dǎo)致肝臟炎癥的發(fā)生及進(jìn)一步發(fā)展成為肝纖維化、肝硬化等。

2.1 遺傳因素 研究表明，不同地域、不同人種之間可能存在不同的基因易感性，而這其中主要HLA-II類基因被認(rèn)為是AIH遺傳易感性中最主要的因素。來(lái)自荷蘭的GWAS研究[24-25]發(fā)現(xiàn)，在北美和歐洲的AIH患者人群中，DRB1*0301和DRB1*0401與1型AIH的發(fā)病密切相關(guān)，其中DRB1*0301與AIH的嚴(yán)重程度存在著強(qiáng)相關(guān)性；而在南美洲，DRB1*13和DRB1*03則更為普遍[26];在中國(guó)、日本等亞洲國(guó)家AIH的發(fā)病則可能與DRB1*0405存在著更強(qiáng)的相關(guān)性[27]。此外，非HLA基因也可能與AIH的發(fā)病相關(guān)，如CTLA-4基因、TNFα-308基因、FAS基因、SH2B3T基因及GATA-2基因等，均有研究證明可能與AIH的發(fā)病之間存在著一定的相關(guān)性，但其中具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

2.2 免疫因素 CD4+CD25+Treg和Th17共同維持著機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)，有研究[28-29]表明，AIH患者體內(nèi)Treg的數(shù)量減少且其抑制T淋巴細(xì)胞增殖的能力下降，抑制T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子的能力也有所下降。這些現(xiàn)象表明，AIH患者體內(nèi)Treg的數(shù)量和免疫抑制功能方面都存在缺陷，而這可能是導(dǎo)致AIH發(fā)生的原因之一。在一項(xiàng)研究[30]中，研究者使用流式細(xì)胞儀技術(shù)檢測(cè)AIH患者外周血中Th1、Th17和Treg的數(shù)量，發(fā)現(xiàn)疾病活動(dòng)狀態(tài)下的AIH患者外周血中Treg數(shù)量顯著減少，與前述結(jié)果一致，Th1、Th17數(shù)量及相應(yīng)的細(xì)胞因子如IL-2、IFNγ、TNFα、IL-17及IL-22等水平則升高，且與Treg的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示Th1、Th17與Treg之間的免疫穩(wěn)態(tài)的破壞可能參與了AIH的發(fā)病過(guò)程；而在經(jīng)過(guò)治療之后，糾正了AIH患者體內(nèi)Treg/Th17的失衡，患者的疾病狀態(tài)也會(huì)發(fā)生好轉(zhuǎn)[31]。研究[32]表明，AIH患者Treg中Galectin-9的表達(dá)水平和CD4+T細(xì)胞中T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏液素3(T cell immunoglobulinmucin-3, TIM-3)的表達(dá)水平均低于正常人，提示Gal9-TIM-3信號(hào)通路可能參與了AIH的發(fā)生；其他，如CD39+Treg數(shù)量減少，Treg/Teff比例下降均可能參與了AIH的發(fā)病過(guò)程。近年來(lái)，大量研究[33-34]表明OX40/OX40L通路的激活可以抑制Treg功能，促進(jìn)Th17的增殖分化以及相應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，影響Th1/Th2之間的比例平衡，從而加重了多種炎癥性疾病的進(jìn)展，然而目前仍缺乏其在AIH發(fā)病機(jī)制中的研究。

2.3 環(huán)境因素 近期有研究[35]表明，AIH患者與健康對(duì)照者相比，結(jié)合腸道上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)蛋白如小帶閉塞蛋白-1和閉塞蛋白減少，血漿脂多糖水平升高，腸厭氧菌減少，這些發(fā)現(xiàn)都支持了AIH與腸道微生物群穩(wěn)態(tài)失調(diào)、腸黏膜屏障功能受損、通透性增加以及腸道菌群及其產(chǎn)物如細(xì)菌DNA、肽聚糖、鞭毛蛋白和熱休克蛋白等異位至肝臟中，激活免疫系統(tǒng)反應(yīng)，打破機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，進(jìn)一步誘發(fā)肝臟炎癥反應(yīng)有關(guān)。腸道菌群通過(guò)腸內(nèi)消化纖維發(fā)酵可產(chǎn)生丁酸，其可提供結(jié)腸細(xì)胞所需的60%～70%的能量，在維持腸道上皮黏膜屏障功能完整方面發(fā)揮著重要的作用[36];同時(shí)，丁酸可從腸道轉(zhuǎn)移至肝臟被干細(xì)胞直接代謝，從而影響肝臟的生理健康[37]。研究[38]表明，產(chǎn)丁酸菌的減少以及SCFA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與法尼酯衍生物X受體和WD攝入導(dǎo)致的肝炎失活有關(guān)；使用缺乏產(chǎn)丁酸菌的糞便進(jìn)行糞菌移植會(huì)增加小鼠肝臟炎癥；而增加丁酸鹽的攝入則會(huì)消除由法尼酯衍生物X受體失活所相關(guān)的膽汁酸合成失調(diào)引起的肝臟炎癥。此外，病毒感染也可誘發(fā)AIH的發(fā)生，如嗜肝病毒(HAV、HBV、HCV等)、麻疹病毒，水痘-帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等[39]，但其中具體的免疫學(xué)機(jī)制仍有待進(jìn)一步的研究。

3 原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)

PBC原名原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種免疫介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，其主要特征為血清中存在特異性抗線粒體抗體及肝內(nèi)中小膽管膽汁淤積、進(jìn)行性損傷，并逐漸發(fā)展為肝纖維化和肝硬化。目前PBC的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為該病的發(fā)生是在具有遺傳易感性的個(gè)體中，在一定的環(huán)境因素的作用下，誘發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致免疫耐受喪失，從而引發(fā)機(jī)體針對(duì)自身肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞破壞以及一系列的炎癥反應(yīng)[40]。

3.1 遺傳因素 PBC的發(fā)病呈家族聚集性，患者一級(jí)親屬的發(fā)病率較普通人群高近100倍，其子女的發(fā)病率約為1.2%，女性的患病率明顯高于男性且同卵雙胞胎的患病呈高度一致性，共患病率高達(dá)77%，這些均提示PBC的發(fā)病具有高度的遺傳易感性[41]。全基因組關(guān)聯(lián)性分析和基因芯片分析發(fā)現(xiàn)HLA-Ⅱ類基因與PBC的發(fā)病具有強(qiáng)烈的相關(guān)性，特別是HLA-DRB1、HLA-DQA1、HLA-DQB1等，且具有種族差異[42]。研究[43]表明，單體型HLA-DQB1*0402-DRB1*0801、DQB1*0602-DQB1*0301、DRB1*0404-DQB1*0302是北歐PBC患者的易感基因；而在日本、中國(guó)等亞洲國(guó)家，單體型DRB1*0803-DRB1*0601、DRB1*0405-DQB1*0401可顯著增加PBC患者的遺傳易感性[44]。此外，研究[44]表明超過(guò)20種非HLA基因多態(tài)性位點(diǎn)與PBC患者的發(fā)病相關(guān)，如TNFSF15、IL-12、STAT4、CTLA4、ARID3A、STNGR1等基因，功能設(shè)計(jì)骨髓細(xì)胞分化、抗原遞呈、T淋巴細(xì)胞分化和B淋巴細(xì)胞功能等。也有研究[45]表明，女性PBC患者的淋巴細(xì)胞中往往出現(xiàn)X染色體的缺失，提示X染色單體的出現(xiàn)可能是女性PBC高發(fā)病率的原因。

3.2 免疫因素 免疫因素在PBC的發(fā)病過(guò)程起到了重要的作用。自身反應(yīng)性CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞被認(rèn)為是參與PBC發(fā)病的主要機(jī)制之一，PBC患者肝內(nèi)單管周圍浸潤(rùn)有大量致病性CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞，且也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[46]證明上述兩種細(xì)胞為主要致病細(xì)胞，且CD8+T淋巴細(xì)胞為膽管破壞的效應(yīng)細(xì)胞。研究[47]表明，從PBC患者外周血中分離得到的CD8+CD28-Treg細(xì)胞亞群的免疫抑制功能明顯減弱，且與Treg相關(guān)的基因如TGFβ和FOXP3的表達(dá)水平下降[48]；此外，PBC患者體內(nèi)Treg對(duì)IL-12的敏感性增加，失去了免疫抑制表型和功能，并可向促炎功能的Th1型細(xì)胞分化[49]；而近年來(lái)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[50]中發(fā)現(xiàn)口服低劑量萬(wàn)古霉素可改善PBC患者的臨床癥狀，而萬(wàn)古霉素正是通過(guò)影響TGFβ通路，促進(jìn)Treg數(shù)量增加從而治療PBC。這些都說(shuō)明Treg的功能缺陷對(duì)PBC發(fā)病起到了重要的作用。此外，近年來(lái)關(guān)于Th17和IL-17與PBC的研究表明兩者與PBC存在密切的相關(guān)性。PBC肝臟中IL-17的表達(dá)顯著性升高[51]，且有大量IL-17陽(yáng)性的Th17浸潤(rùn)，外周血中Th17數(shù)量較健康人群均明顯增高[52]；而GWAS研究[48]顯示PBC患者外周血Th17相關(guān)的基因如IL-1β、IL-6、IL-23、RORγt和IL-17A的表達(dá)水平顯著升高，且Th17與Treg比例失調(diào)。研究表明，在環(huán)境因素如病原體感染的作用下，TGFβ1的分泌減少，處于低水平表達(dá)狀態(tài)，F(xiàn)oxp3的功能及表達(dá)收到抑制，Treg分化受阻，RORγt活化水平升高，Th17分化發(fā)育活躍、數(shù)量增多，IL-17表達(dá)增多，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。其他的如TGF-β/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、IL-27信號(hào)通路、TLR3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和CXCR3信號(hào)通路等都在PBC的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。

3.3 環(huán)境因素 某些環(huán)境因素如病原微生物的感染、化學(xué)品接觸等，也可通過(guò)改變自身抗原和分子模擬等方式，打破機(jī)體免疫耐受性從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。既往關(guān)于PBC的動(dòng)物模型研究[53]發(fā)現(xiàn)腸道菌群的改變可能通過(guò)T淋巴細(xì)胞來(lái)導(dǎo)致骨髓造血干細(xì)胞的異常，使脾和肝臟中出現(xiàn)造血干細(xì)胞，提示腸道菌群可能參與PBC的發(fā)病。早期PBC患者相較于健康人群來(lái)說(shuō)，產(chǎn)酸桿菌、乳酸菌、埃氏擬桿菌和布氏瘤胃球菌等腸道益生菌數(shù)量減少，而γ-變形桿菌、腸桿菌科、副流感嗜血桿菌等條件致病菌數(shù)量增加，經(jīng)過(guò)治療后腸道菌群的豐度和多樣性可得到一定程度的恢復(fù)[54]；終末期PBC患者的膽汁中以革蘭陽(yáng)性球菌為主，且在接受肝移植治療后，膽汁可轉(zhuǎn)呈無(wú)菌狀態(tài)[55]。研究證實(shí)，在PBC的發(fā)病過(guò)程中，膽汁分泌障礙，膽汁酸作用削弱，引起腸道菌群失調(diào)；另一方面，腸道菌群失調(diào)，經(jīng)腸-肝微生物軸導(dǎo)致肝臟持續(xù)炎癥反應(yīng)。此外，空氣污染增加、吸煙、毒物化學(xué)品接觸等也與PBC發(fā)病在一定程度上相關(guān)。

4 IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-SC)

IgG4-SC是一種免疫介導(dǎo)的纖維性炎癥性疾病，其特點(diǎn)主要為血清IgG4升高、病理切片可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞及IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)、對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感。目前IgG4-SC的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。多項(xiàng)研究[56-57]提示，IgG4-SC可能存在基因易感性，相較于健康人群而言，IgG4-SC患者的HLA-DRB1*0415、DQB1*0401、DRB1*0701、DQB1*0202均存在差異，然而上述研究樣本量相對(duì)較小，也未在多個(gè)地區(qū)進(jìn)行驗(yàn)證，所以仍需進(jìn)一步試驗(yàn)證明IgG4-SC與遺傳因素之間的關(guān)系。此外，IgG4-SC的發(fā)病與多種免疫因素相關(guān)。研究[58]發(fā)現(xiàn)，CD14+單核細(xì)胞中NOD2蛋白活化激活NF-κB途徑可誘導(dǎo) B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生大量IgG4；Th2可分泌IL-4和IL-5，促進(jìn)自身增殖并招募Treg，后者可產(chǎn)生大量IL-10誘導(dǎo)IgG4的產(chǎn)生[59]；且IgG4-SC患者外周血中漿細(xì)胞來(lái)源的NF-κB受體激活蛋白配體能誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞的擴(kuò)增和活化，從而促進(jìn)T淋巴細(xì)胞向Th2型分化[60]。

5 小膽管PSC

小膽管PSC是一種與PSC具有相同的生化和組織學(xué)特征，但膽管造影正常的肝膽系統(tǒng)疾病。許多學(xué)者認(rèn)為小膽管PSC是PSC的前期病變，有報(bào)道[61]稱12%～23%的小膽管PSC會(huì)發(fā)展成為PSC，且兩者的病因和發(fā)病機(jī)制也相似。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究調(diào)查，約有80%的小膽管PSC患者在診斷或后期隨訪中伴有IBD，其中合并UC者占78%，合并CD者占21%，合并腸纖維化者占1%[62]。小膽管PSC的臨床表現(xiàn)無(wú)特異，臨床進(jìn)展較為緩慢，有研究[58]表明小膽管PSC發(fā)展為典型PSC的平均時(shí)間為7.4年；其實(shí)驗(yàn)室檢查ALP可升高，經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影或磁共振胰膽管造影可為正常，在除外其他肝膽系統(tǒng)疾病后，需要肝活檢才能確診。

6 IBD相關(guān)胰腺損傷

IBD可合并多種胰腺疾病，包括AP、CP、AIP、胰腺外分泌功能不全、非特異性胰酶升高等。研究[63]表明，16%～31%的CD患者和3%～9%的UC患者血清中存在胰腺自身抗體。AP是IBD相關(guān)胰腺疾病中最常見(jiàn)的一種，既往研究[64]發(fā)現(xiàn)IBD患者合并AP的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的3.56倍。IBD患者易合并膽石癥，其中CD患者合并膽石癥的概率是健康人群的1.87倍，而UC患者是1.47倍，一項(xiàng)大樣本研究[65]發(fā)現(xiàn)IBD患者合并膽石癥并引起AP的幾率約為21%。IBD患者由于全身廣泛性炎癥反應(yīng)使機(jī)體長(zhǎng)期處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致胰腺缺血，可導(dǎo)致AP的發(fā)生；此外，IBD的治療藥物如5-氨基水楊酸、硫唑嘌呤、甲硝唑等都可導(dǎo)致AP的發(fā)生。AIP是一種慢性纖維性炎癥性疾病，發(fā)病率約占慢性胰腺炎的2%，好發(fā)于老年人，臨床表現(xiàn)缺乏特征性，可根據(jù)是否有血清IgG4的升高等特征分為1型和2型，在IBD患者中AIP的發(fā)生率高于一般人群，主要是2型，其與UC之間存在著很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[66]。目前仍缺乏關(guān)于IBD合并AIP的分子機(jī)制研究，IBD患者隱窩上皮細(xì)胞和胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞中同時(shí)存在IL-8的過(guò)表達(dá)，提示兩者之間可能存在著共同的免疫學(xué)機(jī)制[67]。

7 小結(jié)

IBD相關(guān)肝膽胰并發(fā)癥在臨床上較為常見(jiàn)，且對(duì)IBD患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸有重要影響；但由于其病因及發(fā)病機(jī)制未明，且臨床癥狀不典型，對(duì)其臨床上的診斷及綜合治療造成了一定的難度。因此，應(yīng)重視IBD相關(guān)肝膽胰并發(fā)癥的分子機(jī)制研究，完善臨床相關(guān)的篩查工作，并且重視對(duì)IBD患者合并肝膽胰并發(fā)癥的防治。