反復(fù)核酸檢測(cè)陰性的確診新型冠狀病毒肺炎的病例及文獻(xiàn)回顧

王立婧 張穎超 林振濤 單淑香

天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，天津市 301800

2019年12月以來(lái)武漢市開(kāi)始出現(xiàn)原因不明的病毒性肺炎的病例，后經(jīng)世界衛(wèi)生組織將該病毒命名為2019新型冠狀病毒(2019 Novel Coronavirus，2019-nCoV)，簡(jiǎn)稱新冠病毒,該病毒傳播速度之快，影響力之大讓人始料未及。2019-nCoV 核酸檢測(cè)是新冠肺炎確診的標(biāo)準(zhǔn)之一，是必不可少的檢測(cè)手段[1]，因此，核酸檢測(cè)的結(jié)果準(zhǔn)確與否仍然關(guān)系到患者的診斷、治療和轉(zhuǎn)歸，其重要性不言而喻。我院在診治新冠疑似病人時(shí)發(fā)現(xiàn)3例患者，其流行病學(xué)史、胸部CT、血常規(guī)均高度疑似，但反復(fù)核酸檢測(cè)均為陰性，最后經(jīng)過(guò)反復(fù)多次驗(yàn)證確診為新冠肺炎。

1 病例資料

1.1 病例1 患者女，46歲，主因“發(fā)熱伴咳嗽6d”于2020年2月11日入院，院外體溫最高達(dá)38℃，輕微咳嗽，曾與去過(guò)我區(qū)百貨大樓(該百貨大樓為本地區(qū)疫情發(fā)源地)的人員(非確診病例)有密切接觸，血常規(guī)示白細(xì)胞13.29×109/L，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值0.89×109/L，胸部CT示雙肺胸膜下多發(fā)斑片狀磨玻璃影及索條影，邊界不清(見(jiàn)圖1)，入院后嚴(yán)密單間隔離，給予抗病毒及抗感染治療，先后行3次咽拭子核酸檢測(cè)，2月18日行痰液標(biāo)本核酸檢測(cè)，均為陰性，結(jié)合患者疾病特點(diǎn)及流行病學(xué)特點(diǎn)，院內(nèi)專家仍高度考慮其不能排除新冠肺炎，2月21日第6次行咽拭子及痰液標(biāo)本核酸檢測(cè)，結(jié)果為陽(yáng)性，患者轉(zhuǎn)入定點(diǎn)醫(yī)院診治。

圖1 病例1胸部CT

1.2 病例2 患者男，10歲，主因“乏力1d”于2020年2月7日入院，其父親、母親、姐姐均為新冠肺炎確診病例，均與其共同生活?；颊邿o(wú)發(fā)熱，無(wú)咳嗽、咳痰，2月7日血常規(guī)示：白細(xì)胞6.1×109/L，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值2.4×109/L，胸部CT示右肺上葉外基底段、左肺上葉舌段、左肺下葉背段磨玻璃影，考慮為新冠肺炎疑似病例，入院后給予嚴(yán)密隔離，分別于2月7日、2月9日、2月11日取咽拭子行核酸檢測(cè)，其結(jié)果均為陰性，患者有流行病學(xué)史、胸部CT高度疑似新冠肺炎影像(見(jiàn)圖2)，院內(nèi)專家組會(huì)診仍高度考慮其為疑似病例，2月13日行第4次咽拭子核酸檢測(cè)，結(jié)果為陽(yáng)性，患者轉(zhuǎn)入定點(diǎn)醫(yī)院診治。

圖2 病例2胸部CT

1.3 病例3 患者女性，63歲，既往體健，主因“咳嗽9d，發(fā)熱4d”于2020年2月6日入院，院外體溫最高達(dá)37.4℃，有輕微咳嗽，無(wú)咳痰，無(wú)腹痛、腹瀉，其于2020年1月22日曾去我區(qū)百貨大樓購(gòu)物，其愛(ài)人為新冠肺炎確診病例，與其共同生活。2月6日查血常規(guī)示白細(xì)胞6.2×109/L，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值1.7×109/L，C反應(yīng)蛋白1.87mg/L，胸部CT示右肺上葉尖段、雙肺上葉背段磨玻璃密度影(見(jiàn)圖3)。入院后給予嚴(yán)密單間隔離，棕銨口服液止咳化痰，期間監(jiān)測(cè)體溫正常，住院期間行5次核酸檢測(cè)均為陰性，2月15日第6次咽拭子核酸檢測(cè)為陽(yáng)性，轉(zhuǎn)入定點(diǎn)醫(yī)院診治。

2 討論

本文中的3例患者多次核酸檢測(cè)均為陰性，但患者的流行病學(xué)史明確，臨床表現(xiàn)及 CT 影像學(xué)的動(dòng)態(tài)變化高度符合新冠肺炎[2]，盡管多次核酸檢測(cè)陰性，但仍然高度懷疑，通過(guò)反復(fù)多次檢測(cè)最終確診新冠肺炎，而使得患者得到及時(shí)的診治并避免了漏診和誤診的發(fā)生。

隨著新冠肺炎疫情的進(jìn)展，臨床不典型病例逐漸增多，核酸檢測(cè)受多種外界因素干擾，可能影響檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，這在一定程度上導(dǎo)致新冠肺炎的漏診。已有很多臨床數(shù)據(jù)表明并不是所有患者的核酸檢測(cè)均為陽(yáng)性，全國(guó)當(dāng)中仍然存在多次核酸檢測(cè)陰性，而胸部CT考慮為確診病例的情況。核酸檢測(cè)受諸多因素影響，可能出現(xiàn)假陰性。在被感染者中檢出核酸，需同時(shí)滿足以下 4 個(gè)條件：(1)被感染者的細(xì)胞中有一定量的病毒；(2)采集標(biāo)本時(shí)，必須采集到含有病毒的細(xì)胞；(3)可靠的體外診斷試劑；(4)規(guī)范的臨床核酸檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室(合理的分區(qū)、有能力的檢測(cè)人員和嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系)[3]。如未完全符合以上4項(xiàng)條件，則有可能導(dǎo)致核酸檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)假陰性，而影響結(jié)果的判斷。綜合相關(guān)文獻(xiàn)分析此3例患者多次核酸檢測(cè)陰性的原因如下：(1)采樣時(shí)期：新冠肺炎的潛伏期長(zhǎng)，病毒通過(guò)鼻腔和口腔進(jìn)入到咽喉部，再到氣管和支氣管，進(jìn)而到達(dá)肺泡，不同病程階段以及機(jī)體不同部位所存在的病毒量有所不同[4]。(2)采樣的部位：有研究表明不同部位的標(biāo)準(zhǔn)檢出率有所不同，由高到低分別為：肺組織>支氣管肺泡灌洗液>抽吸痰或鼻咽吸取物>鼻咽拭子或口咽拭子>鼻拭子，目前臨床上最為常用的標(biāo)本是口咽部拭子，而在某些患者中，口咽部或鼻咽部細(xì)胞中病毒量較少或極低。本文中3例患者的標(biāo)本大部分為咽拭子，且就診時(shí)患者的胸部CT均已出現(xiàn)病變，考慮咽部已不是主要感染的區(qū)域，所以導(dǎo)致核酸檢測(cè)的陽(yáng)性率降低。(3)病毒的毒性：目前我國(guó)武漢及湖北地區(qū)為主疫區(qū)，本地區(qū)為次生疫區(qū)，考慮次生疫區(qū)的新型冠狀病毒肺炎患者的后續(xù)感染者可能是傳代后的病毒感染，其毒性和致病性可能有所減弱[5]。(4)病毒的載量：此3例患者均無(wú)明顯咳痰癥狀，且為輕癥患者，考慮病毒載量較小。(5)其他因素：核酸檢測(cè)受生產(chǎn)、取樣、檢測(cè)人員、檢測(cè)技術(shù)、診斷流程等多因素的影響。綜合以上因素分析為導(dǎo)致此3例患者多次核酸檢測(cè)陰性的原因[6]。

因此，對(duì)于新冠肺炎患者的確診，單純的核酸檢測(cè)陰性并不能作為排除診斷的依據(jù)，核酸檢測(cè)的結(jié)果應(yīng)該嚴(yán)密結(jié)合患者的流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)以及胸部CT等綜合因素來(lái)評(píng)估病情，當(dāng)患者有流行病學(xué)史，有典型臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)，同時(shí)核酸檢測(cè)陽(yáng)性時(shí)可以確診，當(dāng)遇到核酸檢測(cè)結(jié)果與患者的病情不相符時(shí)，要詳細(xì)分析病情并反復(fù)核查核酸檢測(cè)的結(jié)果，避免因?yàn)橐粫r(shí)的疏忽而造成漏診、誤診、疫情擴(kuò)散。