18F-FDG PET/CT顯像對(duì)非結(jié)節(jié)型肝外膽管腺癌的診斷價(jià)值

冼偉均，馮彥林，黃克敏，王穎，魯勝男

廣東省佛山市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東佛山 528000；*通訊作者 馮彥林 fylin@fsyyy.com

肝外膽管癌是起源于肝外膽管上皮的惡性腫瘤，包括肝門部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌，其中以腺癌最常見，偶可見黏液腺癌、透明細(xì)胞腺癌、印戒細(xì)胞癌、腺鱗癌、未分化癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。肝外膽管癌根據(jù)大體形態(tài)特點(diǎn)可以分為結(jié)節(jié)型、管壁浸潤(rùn)型以及腔內(nèi)息肉型[1]。18F-FDG PET/CT 對(duì)結(jié)節(jié)型肝外膽管癌的診斷準(zhǔn)確性較高[2-3]，但對(duì)其他類型肝外膽管癌的診斷效能尚存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為18FDG PET 對(duì)浸潤(rùn)型肝外膽管癌的診斷敏感度低[4-5]；而Moon 等[6]的研究則持不同觀點(diǎn)。上述研究均未考慮肝外膽管癌的病理分型以及腫瘤分化程度[4-6]；但在多種惡性腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，病灶的病理分型以及腫瘤細(xì)胞的分化程度均可對(duì)18F-FDG的攝取產(chǎn)生重要影響。由于絕大部分肝外膽管癌為腺癌，本研究擬分析18F-FDG PET/CT 在非結(jié)節(jié)型肝外膽管腺癌診斷中的價(jià)值，以及腫瘤細(xì)胞分化程度對(duì)病灶攝取18F-FDG的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2013年1月—2018年6月懷疑肝外膽管癌，并于佛山市第一人民醫(yī)院行18F-FDG PET/CT檢查患者的影像學(xué)資料。惡性病變組納入標(biāo)準(zhǔn)：①PET/CT檢查前未行肝外膽管有創(chuàng)性檢查或治療，包括手術(shù)、內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)或經(jīng)皮肝穿刺膽管造影等；②PET/CT檢查后2 周內(nèi)行手術(shù)治療，病理結(jié)果確診為腺癌；③影像學(xué)檢查未見結(jié)節(jié)樣（直徑>1 cm）病灶，術(shù)后病理大體分型排除結(jié)節(jié)型。依據(jù)病理結(jié)果將納入患者分成高分化腺癌組、中分化腺癌組及低分化腺癌組。良性病變組納入標(biāo)準(zhǔn)：PET/CT檢查前未行肝外膽管有創(chuàng)性檢查或治療，影像學(xué)檢查未見結(jié)節(jié)樣（直徑>1 cm）病灶，但病理結(jié)果證實(shí)為良性病變。

最終納入122例患者，年齡22～85歲，中位年齡61歲。惡性病變組77例中，男41例，女36例；良性病變組45例中，男28例，女17例。

1.2 型別分類 惡性病變組患者按照腺癌細(xì)胞分化程度分為高分化組20例，中分化組39例，低分化組18例；按照發(fā)生部位分為肝門部膽管腺癌31例，遠(yuǎn)端膽管腺癌42例，4例為彌漫型。良性病變組中，膽管炎34例，膽管結(jié)石11例。在陽(yáng)性顯像患者中，58例行雙時(shí)相18F-FDG PET/CT顯像，分別為惡性病變組中高分化13例、中分化23例、低分化10例，良性病變組12例。

1.3 儀器與方法患者檢查前空腹6 h 以上，空腹血糖≤150 mg/dl。靜脈注射18F-FDG 4.44～5.55 MBq/kg，18F-FDG 放化純度>95%。注射后靜臥60 min。應(yīng)用Philips GEMINI-DUAL PET/CT掃描儀進(jìn)行掃描；在注射后180 min 再次行延遲掃描。掃描范圍完整包含肝臟及膽道走行部。PET 采用3D 采集模式，3 min/床位；CT 采集條件：電壓120 kV，電流200 mA，螺距1.0，層厚6 mm，重建厚度5 mm。利用CT掃描數(shù)據(jù)進(jìn)行衰減校正，迭代法重建，圖像融合處理后獲得冠狀位、矢狀位及橫斷面顯像。

1.4 圖像分析 由2名核醫(yī)學(xué)主治及以上職稱醫(yī)師共同閱片。分別采用視覺分析和SUV 半定量分析方法對(duì)病灶進(jìn)行診斷。視覺分析：病變部位呈局限性放射性增高，放射性高于周圍正常組織定義為陽(yáng)性，無放射性增高定義為陰性。半定量分析：通過融合圖像判斷肝外膽管濃聚影部位及范圍，并在圖像中勾畫感興趣區(qū)（ROI）進(jìn)行分析，獲取最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）。根據(jù)公式（1）計(jì)算最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值的滯留指數(shù)（RIsuv）。

1.5 血清CA19-9 檢測(cè) 所有患者血清CA19-9 結(jié)果均取自手術(shù)或經(jīng)皮肝穿刺膽管造影、內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)檢查前1 周內(nèi)。采用Roche E 601 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套CA19-9 試劑（CLIA），對(duì)不同分組血清CA19-9表達(dá)水平進(jìn)行比較。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 19.0軟件，病灶SUVmax 等符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD 法；年齡、RIsuv等不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman 法。受試者工作特征（ROC）曲線下面積比較采用Delong 法。P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 視覺分析 惡性病變組中，66例病灶顯像陽(yáng)性（圖1）；11例陰性，其中6例高分化腺癌、3例中分化腺癌、2例低分化腺癌，病變部位：7例位于肝門部膽管，4例位于遠(yuǎn)端膽管。良性病變組中，21例病灶顯像陽(yáng)性（圖2）；24例陰性。視覺分析PET/CT顯像的敏感度為85.71%（66/77），特異度為53.33%（24/45），陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為75.86%（66/87），陰性預(yù)測(cè)值為68.57%（24/35），準(zhǔn)確率為73.77%（90/122）。

圖1 男，46歲，非結(jié)節(jié)型中分化肝外膽管腺癌。CT 示左、右肝管匯合處及肝總管、膽總管管壁彌漫性輕度增厚（箭，A～C）；PET 示增厚肝管及膽管FDG代謝明顯異常增高（箭），SUVmax為5.7（D～F）；PET/CT 融合圖像示病灶部位（箭，G～I(xiàn)）

圖2 男，74歲，膽總管炎。CT示膽總管中上段管壁輕度增厚（箭，A～C）；PET示膽總管中上段管壁FDG代謝輕度增高（箭），SUVmax為1.7（D～F）；PET/CT 融合圖像示病灶部位（箭，G～I(xiàn)）

2.2 不同組患者SUVmax 比較 顯像陽(yáng)性患者中，高分化腺癌組14例、中分化腺癌組36例、低分化腺癌組16例、良性病變組21例的SUVmax分別為3.33±1.44、4.86±2.10、5.51±1.41、3.20±1.33，4組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=8.375，P=0.000）；組間兩兩比較顯示，中分化腺癌組、低分化腺癌組SUVmax 高于良性病變組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001、P=0.000），高分化腺癌組與良性病變組SUVmax 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.822）。Spearman 相關(guān)分析顯示，非結(jié)節(jié)型肝外膽管腺癌的SUVmax 與腫瘤細(xì)胞的分化程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.454，P=0.000）。

2.3 SUVmax 診斷非結(jié)節(jié)型肝外膽管腺癌的效能 對(duì)于18F-FDG PET/CT顯像陽(yáng)性患者，SUVmax 診斷良、惡性病變的ROC曲線下面積為0.769（0.667～0.852），Youden指數(shù)為0.439，SUVmax 診斷最佳臨界值為3.8，對(duì)應(yīng)的診斷敏感度與特異度分別為57.58%、86.36%，見圖3。

2.4 不同部位及性別患者SUVmax 比較 肝門部非結(jié)節(jié)型膽管腺癌SUVmax為4.69±2.16，遠(yuǎn)端膽管SUVmax為4.63±1.82，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.128，P=0.898）；男性患者SUVmax為4.98±2.19，女性患者SUVmax為4.35±1.62，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.306，P=0.196）。

圖3 SUVmax 診斷非結(jié)節(jié)型肝外膽管腺癌與良性病變的ROC曲線

2.5 不同組患者PET/CT 雙時(shí)相顯像RIsuv 與血清CA19-9表達(dá)水平比較 中分化腺癌組、低分化腺癌組RIsuv 均高于良性病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.332，P=0.020；Z=-2.310，P=0.021）；血清CA19-9水平高于良性病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.051，P=0.040；Z=-2.809，P=0.005）；而高分化腺癌組RIsuv、血清CA19-9 與良性病變組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.063，P=0.288；Z=-1.850，P=0.064），見表1。

表1 各組患者雙時(shí)相顯像RIsuv 與血清CA19-9表達(dá)水平比較[M（P25，P75）]

3 討論

肝外膽管癌常見的臨床癥狀為無痛性黃疸，部分患者也可出現(xiàn)皮膚瘙癢、腹痛、消瘦、盜汗等[7]。由于臨床癥狀不典型，影像學(xué)檢查是診斷肝外膽管癌的重要方法。但超聲、CT、MRI 等傳統(tǒng)影像學(xué)檢查對(duì)非結(jié)節(jié)型肝外膽管癌早期診斷存在困難，與硬化性膽管炎等所致膽管狹窄的良性病變難以鑒別[8]。

本研究結(jié)果顯示，18F-FDG PET/CT顯像對(duì)非結(jié)節(jié)型肝外膽管腺癌的診斷敏感度達(dá)85.71%，高于Kim 等[3]報(bào)道的80.8%及楊暉等[9]報(bào)道的61.7%，這一差異可能與本研究病例單一的病理構(gòu)成有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)[10]，所有膽管癌及轉(zhuǎn)移性腺癌均呈高代謝；由于大部分膽管癌的病理類型亦為腺癌，故18F-FDG PET/CT顯像對(duì)膽管腺癌的敏感度較高，其原因可能是膽管癌細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖-6-磷酸酶活性較低，18F-FDG 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后形成18F-FDG-6-磷酸，但不能去磷酸化重新生成18F-FDG 離開細(xì)胞，使其容易滯留在腺癌細(xì)胞內(nèi)[5]。然而，不同病理類型的膽管癌對(duì)18F-FDG的攝取存在差異，如黏液癌中的黏液成分短時(shí)間內(nèi)無法攝取葡萄糖，導(dǎo)致黏液癌易出現(xiàn)假陰性結(jié)果[11]。此外，膽管腺癌細(xì)胞的分化程度也會(huì)影響18F-FDG PET/CT診斷的敏感度。本研究11例假陰性患者中，高分化腺癌的比例最高，且相關(guān)性分析顯示 PET/CT顯像的SUVmax 與腫瘤細(xì)胞的分化程度呈負(fù)相關(guān)，低分化程度患者SUVmax 較高，與Cho 等[12]的研究結(jié)論相符。這可能與腫瘤細(xì)胞的增殖活性有關(guān)。分化程度越低的患者其腫瘤增殖越快，18F-FDG的攝取程度越高[13]；另一方面，低分化癌通常有較高的微血管密度[14]；而根據(jù)肺癌、腎癌等相關(guān)研究結(jié)果顯示，微血管密度與18F-FDG 攝取呈正相關(guān)[15-16]。既往研究發(fā)現(xiàn)膽管癌病灶的SUVmax 還與TNM分期具有相關(guān)性[17]。TNM分期越高，其SUVmax 越高，越容易呈陽(yáng)性顯像；不同發(fā)生部位[9]、不同性別[18]SUVmax 之間也存在差異。本研究未收集患者TNM分期的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析；但結(jié)果顯示，遠(yuǎn)端膽管腺癌的診斷敏感度高于肝門部膽管腺癌，這可能與肝門部周圍肝組織的高代謝相關(guān)。由于肝臟攝取18F-FDG 較高，肝門部膽管小病灶難以發(fā)現(xiàn)，在視覺分析上呈“陰性”結(jié)果；而不同性別患者之間SUVmax 并未發(fā)現(xiàn)差異。

視覺分析的特異性較低，由于炎癥細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞在許多代謝通道中存在相似的機(jī)制，炎性病變同樣會(huì)導(dǎo)致膽管壁的18F-FDG 高攝取[19]。本研究中，中、低分化膽管腺癌的SUVmax 明顯高于良性膽管病變，尤其是SUVmax>3.8時(shí)，診斷特異度較高，提示SUV半定量分析可以提高診斷的準(zhǔn)確性。但高分化膽管腺癌SUVmax 與良性膽管病變無顯著差異。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，雙時(shí)相顯像有助于鑒別良、惡性病變[20]。Nishiyama 等[2]研究顯示延遲顯像可進(jìn)一步提高肝外膽管癌的診斷準(zhǔn)確性，但本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)高分化腺癌組與良性病變組RIsuv 間并無明顯差異，提示雙時(shí)相顯像并不能有效地對(duì)兩者進(jìn)行鑒別。

腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)診斷高分化膽管腺癌具有一定的價(jià)值，最常用的指標(biāo)為血清CA19-9。但本研究顯示，高分化膽管腺癌的血清CA19-9水平與良性膽管病變差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故需結(jié)合CA125、CEA 等其他血清腫瘤標(biāo)志物提高診斷的準(zhǔn)確性。

本研究存在一定的局限性，18F-FDG PET/CT 在診斷肝外膽管癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及分期方面均較傳統(tǒng)影像學(xué)檢查有明顯的優(yōu)勢(shì)[9]；而本研究并未進(jìn)行分析。

總之，18F-FDG PET/CT顯像是診斷非結(jié)節(jié)型肝外膽管腺癌有效的影像學(xué)方法，可鑒別診斷中、低分化肝外膽管腺癌，但對(duì)高分化肝外膽管腺癌的診斷價(jià)值有限，雙時(shí)相顯像并不能提高高分化肝外膽管腺癌的診斷準(zhǔn)確性。