液氮冷凍聯(lián)合光動力療法治療兒童尖銳濕疣療效觀察

羅杰夫，譚 楊，丁 雯，賀 洋，成瓊輝，雷 霞

尖銳濕疣(condyloma acuminatum，CA) 又稱生殖器疣（genital warts），是由人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染引起生殖器及肛門部位的皮膚或黏膜損害的增生性疾病。CA 是我國發(fā)病率位第3 的性傳播疾病，近年來兒童尖銳濕疣患者也日益增多。該病傳染性較強，復發(fā)率高，對患者心身造成嚴重影響。傳統(tǒng)治療方法主要有激光、電灼、微波、冷凍等，因兒童的生理特點及配合度差等因素的影響導致傳統(tǒng)治療方法在兒童尖銳濕疣的治療上不甚理想[1]。光動力療法 ( photodynamic therapy，PDT) 近年來被證實為一種治療尖銳濕疣安全、有效、復發(fā)率低的方法，特別是對亞臨床和潛在感染有效[2]。本研究采用液氮冷凍聯(lián)合PDT 治療兒童尖銳濕疣，取得滿意療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2013 年1 月—2018 年10 月來陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院皮膚科門診就診的兒童CA 患者 23 例為研究對象。納入標準：①經(jīng)臨床診斷為CA，醋酸白試驗陽性；②年齡＜15 歲，③家長了解治療的療效和風險，同意治療。排除標準：①有嚴重的內(nèi)科疾病或者免疫缺陷的患兒；②有光敏或者光敏劑過敏病史。入選的23 例患兒男10 例，女13 例，年齡2 個月～15歲，平均年齡6.3 歲，病程 1 周～ 2 年，平均病程3.3個月。有18 例患兒曾接受過激光、冷凍、外用藥等治療，術(shù)后均復發(fā)，所有患兒均未接受過PDT 治療。病變部位：外陰9 例，肛周7 例，外陰并肛周7 例。

1.2 試劑與儀器 液氮（重慶牧園液氮經(jīng)營部）。5-氨基酮戊酸外用散（上海復旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司），規(guī)格每瓶118 mg，避光保存。光源發(fā)生器為LED-IB 治療儀（武漢亞格光電技術(shù)服務(wù)有限公司）。

1.3 方法

首先液氮冷凍肉眼可見疣體，每10天1次，共1～3次，待疣體全部消退，皮膚傷口基本愈合，然后進行PDT。PDT 治療每10 天1 次，外陰每3 次為1 個療程，肛周和尿道口每5 次為1 個療程。治療時將1 支5-氨基酮戊酸外用散溶于0.5 ml 保濕凝膠中配制成20%5-氨基酮戊酸凝膠，每支5-氨基酮戊酸的治療直徑為2 cm 圓形區(qū)域病灶。用滅菌生理鹽水清洗患處，皮膚干燥后用棉簽刮取凝膠，均勻涂抹于皮損處，確保覆蓋以疣體為中心半徑1 cm 范圍。用保鮮膜封包固定，避光封包3 h 后，揭開封包膜，暴露患處。用PDT 儀照射，照射波長為（633±10）nm，照射20 min，能量密度80 J/cm2。每次治療結(jié)束后，隔10 d 隨診1次。治療過程中，通過溫和的語言和動作，給患兒玩具等方法舒緩患兒緊張情緒，采用手持風扇吹冷風和進行分段治療減輕患兒疼痛。

1.4 療效判斷標準

1 個療程治療后隨訪6 個月。治愈：疣體完全消失，末次治療后6 個月內(nèi)無復發(fā)，醋酸白試驗陰性；復發(fā)：末次治療后隨訪6 個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)新疣體；治愈率=治愈患兒例數(shù)/患兒總例數(shù)×100%；復發(fā)率 = 復發(fā)患兒例數(shù)/患兒總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

經(jīng)過1 個療程PDT 治療后，23 例患兒中21 例痊愈，2 例復發(fā)，治愈率91.30%，復發(fā)率8.70%?；純褐委熐昂笈R床表現(xiàn)見圖1。

2.2 不良反應(yīng)

所有患兒在接受PDT 過程中均出現(xiàn)灼熱、腫脹和輕中度疼痛感，根據(jù)患兒情況，部分給予了復方黃柏洗劑稀釋液濕敷。17 例患兒在治療后約1 周內(nèi)癥狀緩解消失。21 例患兒原病灶周圍皮膚出現(xiàn)色素沉著，在治療結(jié)束后的隨訪中色素沉著逐漸減退。

2.3 隨訪

所有患兒在末次治療后，每2 周進行1 次隨訪，至少隨訪6 個月。在隨訪的過程中，2 例患兒分別在末次治療后第6 周和第8 周復發(fā)，復發(fā)率為8.70%。復發(fā)的患兒再次接受了1 次液氮冷凍及2 次PDT，并服用脾氨肽口服液等調(diào)節(jié)免疫功能藥物后，再次隨訪6 個月未再復發(fā)。

圖1 液氮冷凍聯(lián)合光動力療法治療尖銳濕疣患兒前后臨床表現(xiàn)

3 討論

CA 是由HPV 感染所致，一般情況下HPV 感染有3 種結(jié)局：①在機體免疫功能足夠強時，形成一過性感染；②在免疫功能略低下時，機體不能及時清除感染HPV 的表皮細胞時，即潛伏感染、亞臨床感染；③在免疫功能明顯不足時，出現(xiàn)CA 疣體，表現(xiàn)為顯性感染[3,4]。CA 復發(fā)率很高，不僅因為顯性感染時，疣體中HPV 可通過表皮上的裂隙繼續(xù)再感染周圍正常皮膚、黏膜，還由于傳統(tǒng)方法如激光、冰凍和藥物腐蝕等均只能清除肉眼可見的疣體，對于HPV 潛伏感染、亞臨床感染的療效有限[3,5]。

PDT 治療CA 的原理是在外用光敏劑后，光敏劑選擇性在被HPV 病毒感染、過度增殖的角質(zhì)形成細胞富集，在紅光照射后，形成單線態(tài)氧，能有效地清除HPV 感染的細胞和HPV。所以，PDT 對HPV 潛伏感染、亞臨床感染均有效，使CA 復發(fā)率降低到10%左右[1,2,6]。目前研究表明PDT 受光敏劑滲透力和光源穿透力等因素影響，治療深度在6 mm 以內(nèi)，因此單純的PDT 對較大、較厚、表面粗糙的疣體治療效果不甚理想[7,8]。先用液氮冷凍處理肉眼可見的較大疣體后再行PDT，能取得1+1 ＞2 的效果。

臨床上，CA 主要發(fā)生在性活躍的成人中，兒童少見。但近年來國內(nèi)外報道顯示兒童CA 有增多的趨勢。國外有報道稱性侵害是兒童感染CA的重要原因[9]。本次觀察中，患兒及家長均否認有性侵害病史，患兒家屬均否認有CA 感染史。其他感染途徑可能與以下有關(guān)：嬰兒的CA 可以通過患兒母親生產(chǎn)時傳染，也可以通過與HPV 攜帶者共用毛巾、澡盆等日常接觸感染，或者通過成人患者的摟抱等造成手和外生殖器間的HPV 傳播。有學者認為兒童CA（尤其是＜4 歲）主要因與攜帶HPV 的家人非性密切接觸引起[10]。

既往對兒童CA，主要采用單純激光、冰凍等傳統(tǒng)治療，這些治療方法只能清除肉眼可見的疣體，容易導致CA 的復發(fā)，加重患兒及家屬的痛苦。也因為多次反復治療或治療操作掌握欠佳引起患處形成潰瘍、瘢痕，兒童的生理特性尤其是陰道口處CA 因這些不良反應(yīng)最終遺留局部功能障礙。而PDT 具有選擇性，對正常的皮膚細胞傷害很小。

兒童CA 患病率低。在本研究中，總例數(shù)較少，且大多數(shù)患兒（78.26%）已接受過冷凍或激光等傳統(tǒng)治療，反復復發(fā)才來我院治療。從患者受益考慮，本研究未采取將單一冷凍治療作為對照組，后續(xù)也可繼續(xù)收集病例，擴大樣本量進行雙盲對照臨床試驗。既往有文獻表明，單一冷凍或者激光治療復發(fā)率很高，約為50%～80%[11]。在本次研究中采用液氮冷凍聯(lián)合PDT，復發(fā)率僅為8.70%，無明顯不良反應(yīng)，且未見瘢痕形成及功能障礙，可很好地彌補傳統(tǒng)方法的不足?？傊旱鋬雎?lián)合PDT 因簡單、有效、創(chuàng)傷小、復發(fā)率低，是治療兒童CA 的一個有效方法。