AE并癲癇的臨床特征研究綜述

陳錦艷

【摘要】 自身免疫性腦炎（AE）主要是由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎類型，表現(xiàn)形式多樣，其中最常見(jiàn)表現(xiàn)形式之一為癲癇發(fā)作。AE并癲癇發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，考慮與AE相關(guān)抗體所致免疫反應(yīng)等因素有關(guān)，若不及時(shí)治療，可導(dǎo)致病情進(jìn)展，甚至出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。單純抗癲癇藥物治療AE并癲癇的效果有限，且目前臨床就AE并癲癇患者院外抗癲癇藥物選擇、停藥指征等仍無(wú)明確定論。文章現(xiàn)就近幾年國(guó)內(nèi)外針對(duì)AE并癲癇患者臨床特征的研究進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)實(shí)踐、研究提供一定參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 AE 癲癇 臨床特征 綜述

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.15.076 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2020）15-0-03

Review of Clinical Characteristics of AE Complicated Epilepsy/CHEN Jinyan. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（15）： -183

[Abstract] Autoimmune encephalitis （AE） is a type of encephalitis mediated mainly by autoimmune mechanisms. The pathogenesis of AE and epilepsy is complicated， which is related to factors such as the immune response caused by AE-related antibodies. If not treated in time， the disease may progress， and even the state of epilepsy may continue. The effect of single antiepileptic drugs on the treatment of AE complicated epilepsy is limited， and there is still no clear conclusion on the selection of antiepileptic drugs outside the hospital and the indication of drug withdrawal for patients with AE complicated epilepsy. This article reviews the domestic and foreign studies on the clinical characteristics of patients with AE complicated epilepsy in recent years， hoping to provide some references for relevant practice and research.

[Key words] AE Epilepsy Clinical features Review

First-authors address： Beihai Peoples Hospital， Beihai 536000， China

自身免疫性腦炎（AE）在臨床上較為常見(jiàn)，主要是由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎類型，典型癥狀包括精神異常、記憶力下降、癲癇發(fā)作等[1]。以淋巴細(xì)胞為主炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)，于血管周圍形成套袖樣結(jié)構(gòu)，為該病主要病理表現(xiàn)[2]。AE可分為神經(jīng)元細(xì)胞膜或突觸受體抗體相關(guān)自身免疫性疾病、副腫瘤性疾病[3]。其中，自身免疫性疾病抗體類型較多，包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）、γ-氨基丁酸（GABA）等[4-5]。AE患者最常見(jiàn)住院原因?yàn)榘d癇發(fā)作，且隨免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究不斷深入，AE與癲癇關(guān)系成為研究新熱點(diǎn)之一。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外一些研究就AE并癲癇患者臨床特征進(jìn)行初步探討。為加強(qiáng)對(duì)AE并癲癇的認(rèn)識(shí)，文章現(xiàn)就此類患者臨床特征研究做出如下綜述。

1 AE并癲癇患病率及表現(xiàn)形式

自2007年抗NMDAR抗體被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，幾乎每年均有發(fā)現(xiàn)相關(guān)新型抗神經(jīng)元抗體的報(bào)道，AE并癲癇病例不斷被發(fā)現(xiàn)，且對(duì)該病認(rèn)識(shí)逐漸深入。吳興饒等[6]回顧性分析了10例AE患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)其中伴癲癇發(fā)作者占100%。賀菲菲等[7]調(diào)查14例LGI1抗體腦炎患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)其中合并癲癇發(fā)作者12例，占85.71%。而且，不同抗體相關(guān)AE并癲癇患者表現(xiàn)形式存在差異，大多表現(xiàn)為復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作、全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)等。呂瑞娟等[8]分析了42例各種抗體類型自身免疫性癲癇患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)除NMDAR相關(guān)AE外，其他抗體相關(guān)AE核心癥狀為顳葉癲癇發(fā)作（發(fā)作性心慌、起雞皮疙瘩、發(fā)呆等），且發(fā)作短暫、頻繁，常伴精神行為異常、認(rèn)知功能減退等癥狀。Graus等[9]報(bào)道中還發(fā)現(xiàn)，LGH抗體相關(guān)腦炎患者癲癇發(fā)作表現(xiàn)形式多見(jiàn)顳葉癲癇，先兆以樹(shù)毛發(fā)作（雞皮疙瘩感）為主，面-臂肌張力障礙發(fā)作則為該病特征性發(fā)作癥狀之一。此外，抗GABABR腦炎癲癇發(fā)作多見(jiàn)全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，且極易快速進(jìn)展至癲癇持續(xù)狀態(tài)。Joubert等[10]還發(fā)現(xiàn)，抗GABAB受體腦炎患者中，約85%可出現(xiàn)癲癇發(fā)作，最常見(jiàn)表現(xiàn)形式為全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，且癲癇發(fā)作可能是此類患者發(fā)病唯一癥狀。

2 AE并癲癇發(fā)病機(jī)制

AE并癲癇發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，考慮是各種因素刺激機(jī)體，引發(fā)固有免疫反應(yīng)、適應(yīng)性免疫反應(yīng)，激活B細(xì)胞、T細(xì)胞，促使炎癥介質(zhì)釋放，產(chǎn)生自體免疫性抗體，對(duì)特定神經(jīng)細(xì)胞抗原產(chǎn)生作用，介導(dǎo)癲癇發(fā)生、發(fā)展。

2.1 抗NMDA受體腦炎

NMDA受體為配體門控離子通道之一，多存在于海馬、海馬旁回等邊緣系統(tǒng)。一旦機(jī)體出現(xiàn)抗NMDA受體抗體，可引發(fā)癲癇發(fā)作。Lynch等[11]認(rèn)為這一作用機(jī)制為抗NMDA受體抗體可減少突觸NMDA受體經(jīng)過(guò)蛋白酶體依賴性途徑，使突觸可塑性降低。此外，抗NMDA受體腦炎患者癲癇發(fā)作機(jī)制還可能與海馬區(qū)淋巴細(xì)胞聚集、炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2.2 抗GABAA/B受體腦炎

GABA屬于抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，包括GABA受體A型、GABA受體B型。GABA受體A型是一種配體門控離子通道，可調(diào)節(jié)快速抑制性突觸傳遞，一旦減少可引發(fā)癲癇發(fā)作，甚至還會(huì)導(dǎo)致受體進(jìn)一步減少，造成惡性循環(huán)。GABA受體B型多存在于小腦、丘腦、海馬。張靜等[12]發(fā)現(xiàn)抗GABA受體B型腦炎患者中，自身抗體可結(jié)合B1亞基，減少抑制性遞質(zhì)含量，導(dǎo)致出現(xiàn)癲癇發(fā)作，且抗體與抗原結(jié)合，還可減少受體含量，引發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。

2.3 抗LGI1抗體腦炎

LGI1為突觸前末梢釋放的糖蛋白之一，是一種高度表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元分泌蛋白，可經(jīng)由調(diào)節(jié)kv.1通道、AMPA受體（離子通道受體），對(duì)突觸傳遞產(chǎn)生作用[13]。王穎等[14]提出LGI1抗體多出現(xiàn)于邊緣葉腦炎患者中，抗LGI1抗體會(huì)對(duì)突觸間傳遞產(chǎn)生干擾，引發(fā)癲癇發(fā)作。

2.4 抗AMPA受體腦炎

AMPA受體主要存在于大腦中，特別是海馬區(qū)域，是一種離子型谷氨酸受體。Peng等[15]報(bào)道中提出，抗AMPA受體抗體可經(jīng)由促使AMPA受體內(nèi)化，減少神經(jīng)細(xì)胞表面AMPA受體，減弱抑制性突觸的作用代償性，改變神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢?，促使神?jīng)元內(nèi)在興奮性提升，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。

3 AE并癲癇臨床診斷

目前認(rèn)為，AE診斷標(biāo)準(zhǔn)包括亞急性起病，意識(shí)模糊，癲癇發(fā)作等;影像學(xué)或神經(jīng)病理學(xué)檢查顯示邊緣系統(tǒng)參與;排除邊緣系統(tǒng)障礙的其他可能病因。而AE并癲癇患者中，除癲癇發(fā)作癥狀外，臨床診斷還依賴腦脊液及血清抗體檢測(cè)、影像學(xué)檢查等。鄧波等[16]報(bào)道了抗γ-氨基丁酸A型受體（GABAAR）腦炎的臨床特征，發(fā)現(xiàn)2例患者均以癲癇起病，頭顱MRI檢查顯示存在皮質(zhì)及皮質(zhì)下多發(fā)異常信號(hào)灶。黃適存等[17]還分析了1例抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者的臨床資料，伴癲癇發(fā)作，發(fā)現(xiàn)腦脊液和血清抗NMDAR抗體檢測(cè)均為陽(yáng)性，腦電圖表現(xiàn)為δ刷。鄒為等[18]報(bào)道了1例 LGI1抗體相關(guān)AE患者的臨床特點(diǎn)，伴癲癇發(fā)作，除血液及腦脊液LGI1抗體陽(yáng)性外，MRI檢查還顯示雙側(cè)海馬、島葉、基底節(jié)存在異常信號(hào)，頭顱磁共振波譜顯示雙側(cè)海馬區(qū)神經(jīng)元丟失。此外，抗體陰性AE患者所占比也較高。Antoine等[19]對(duì)特異性抗體陰性的癲癇發(fā)作患者行腦脊液免疫組化染色檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)存在針對(duì)神經(jīng)元相關(guān)蛋白的免疫反應(yīng)，推測(cè)可能存在未知的神經(jīng)元抗體，但臨床就該問(wèn)題研究仍較少。

4 AE并癲癇臨床治療

當(dāng)前，臨床尚無(wú)AE并癲癇診療指南及共識(shí)，仍未尋找到特效的AE并癲癇治療方法?！吨袊?guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》[20]中提出，AE治療可采用免疫療法、支持療法、康復(fù)療法、對(duì)癲癇發(fā)作及精神癥狀的癥狀治療等，部分合并腫瘤者可輔以腫瘤切除等抗腫瘤療法。其中，免疫療法包括一線免疫治療（血漿交換、免疫球蛋白靜脈注射、糖皮質(zhì)激素等）、二線免疫藥物（環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗，多用于一線免疫治療效果欠佳者）、長(zhǎng)程免疫治療藥物（硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等，多用于復(fù)發(fā)者）。此外，低劑量白介素-2、硼替佐米也可在難治性AE治療中發(fā)揮作用，但臨床應(yīng)用仍較少，用藥經(jīng)驗(yàn)仍缺乏，對(duì)AE并癲癇的治療效果也不確定[21-22]。目前，臨床針對(duì)AE伴癲癇患者抗癲癇藥物選擇仍處于探索期間，鮮有指南推薦經(jīng)驗(yàn)。而且，國(guó)內(nèi)外臨床上尚無(wú)在不使用抗癲癇藥物的前提下AE并癲癇病情得到控制的報(bào)道。因此，抗癲癇藥物的應(yīng)用是十分必要的。而抗癲癇藥物選擇主要按照癲癇發(fā)作類型決定，應(yīng)用較多的藥物包括馬卡西平、奧卡西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、左乙拉西坦等。通常自單藥開(kāi)始，隨后逐漸增加劑量，直至有效劑量，治療效果不佳時(shí)可考慮聯(lián)合治療。徐宏炎等[23]在9例抗NMDAR受體腦炎伴癲癇發(fā)作患者治療中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，根據(jù)病情輕重選擇恰當(dāng)用藥劑量，其中6例聯(lián)用大劑量丙種球蛋白，1例重癥患者聯(lián)用大劑量丙種球蛋白沖擊治療、糖皮質(zhì)激素及血漿置換，調(diào)查發(fā)現(xiàn)所有患者治療后癥狀均消失，效果理想。Byun等[24]在AE并癲癇患者治療中應(yīng)用免疫治療，治療6個(gè)月后，癲癇發(fā)作明顯緩解者占半數(shù)以上，其余仍出現(xiàn)癲癇發(fā)作者給予利妥昔單抗二線治療，結(jié)果顯示癲癇控制效果理想，特別是對(duì)一線治療稍有反應(yīng)者，癲癇發(fā)作緩解效果更為理想。此外，一些AE并癲癇患者存在2種或以上癲癇發(fā)作形式，且對(duì)常規(guī)抗癲癇藥物敏感度不高。Niquet等[25]研究發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作病程較長(zhǎng)，可促使GABA受體內(nèi)化，減弱GABA抑制性作用，降低苯二氮卓類抗癲癇藥物療效。而且，目前臨床仍缺乏AE并癲癇患者院外口服抗癲癇藥物類型、停藥指征等研究，院外抗癲癇藥物使用不規(guī)范問(wèn)題較多，不僅影響癲癇控制效果，還會(huì)增加患者、家庭負(fù)擔(dān)。

5 問(wèn)題與展望

目前，國(guó)內(nèi)外臨床就AE并癲癇患者臨床特征研究仍不夠深入，如哪種相關(guān)抗體類型腦炎更易引發(fā)癲癇發(fā)作、AE并癲癇患者院外口服抗癲癇藥物類型選擇等，均有待進(jìn)一步明確。但今后隨著臨床研究不斷深入及醫(yī)學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，臨床必將更深層次了解AE并癲癇患者臨床特征，加強(qiáng)早期診斷、治療，明確出院后治療方案，以更好控制AE并癲癇患者病情，改善預(yù)后。

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（收稿日期：2020-01-03） （本文編輯：張亮亮）