生死時(shí)速，追擊疾病元兇

譚媛媛

19世紀(jì)，有一個(gè)“殺人狂魔”游蕩在世界上，無論是西方還是東方，它所過之處，到處是慘叫哀嚎、尸橫遍野。在中國(guó)，人們一碰到它，從腳底到膝蓋的整只小腿都會(huì)發(fā)麻，全身無力，死者不計(jì)其數(shù)。在歐洲，每隔十年左右，“殺人狂魔”就會(huì)出現(xiàn)，收割走上萬人的生命。兇手究竟是誰，我們就沒有辦法逮捕它嗎？

首次逮捕“兇手”

英國(guó)倫敦的約翰·斯諾醫(yī)生最先抓住了“兇手”。1854年夏季，斯諾醫(yī)生的診所又迎來了“熟悉”的病人，他們面色蒼白、下肢無力、小腹絞痛、上吐下瀉，許多病人在看完病后沒多久就在家中死去了，但他們的家人和鄰居又成了新的病人。

冠狀病毒

斯諾決定“跟蹤”病人，找到讓他們發(fā)病的“元兇”。斯諾來到患病人數(shù)最多的蘇荷區(qū)，挨家挨戶詢問了病人的病情和日?；顒?dòng)情況，然后在倫敦地圖上，將他了解到的病人的居住地和對(duì)應(yīng)的病死人數(shù)標(biāo)了出來。斯諾發(fā)現(xiàn)，病人的居住區(qū)域很集中，死亡區(qū)域也相對(duì)集中，“殺人狂魔”只活躍在一個(gè)地方，那就是布勞德大街的一口水井！原來，病人洗浴后的污水會(huì)排放到水井中，健康人飲用了井水就會(huì)染病。

在斯諾的建議下，市政廳關(guān)閉了連接布勞德水井與泰晤士河的水泵，之后，倫敦又開展了大規(guī)模的地下水道改造工程，將倫敦的污水排放系統(tǒng)和飲用水系統(tǒng)徹底分開了，肆虐倫敦幾十年的“殺人狂魔”——霍亂弧菌失去了它最好用的藏身之所。

倫敦的“兇手”被端了老巢，但它還會(huì)不會(huì)卷土重來呢？這是防不勝防的，只有找到“兇手”的發(fā)源地才能真正從源頭消滅它。這個(gè)問題用斯諾的方法是解決不了的，畢竟沒辦法跟蹤世界各地病人的行蹤。那么應(yīng)該怎么查呢？

分子流行病學(xué)“緝兇”

我們知道，包括病毒在內(nèi)的所有地球生物，在復(fù)制繁殖后代時(shí)都會(huì)將自己的遺傳物質(zhì)（基因）傳遞下去，以此來“延續(xù)”自己的生命。而親代的基因到了下一代的體內(nèi)后，又會(huì)發(fā)生不同程度的突變，以此來保證自身的“獨(dú)特性”。這樣，我們只要找到擁有最原始的或者變化最小的基因組的病菌，也就找到了源頭。

現(xiàn)在，想得到病菌的基因組數(shù)據(jù)已經(jīng)很容易了，只需要采集患者的一口唾液或者一點(diǎn)血樣，放在基因測(cè)序儀里，幾個(gè)小時(shí)就能獲得病菌的全部基因圖譜，并且，通過互聯(lián)網(wǎng)，世界各國(guó)的科學(xué)家們都能共享這些數(shù)據(jù)。因此，通過基因溯源的分子流行病學(xué)就成為了現(xiàn)代疾病“緝兇”的一大利器。

2014年，英國(guó)維爾康姆基金會(huì)桑格研究所的科學(xué)家們就用分子流行病學(xué)的方法找到了霍亂弧菌的發(fā)源地。他們從來自世界不同地區(qū)的霍亂患者體內(nèi)，包括已去世的患者體內(nèi)采集到數(shù)千個(gè)霍亂弧菌樣本，對(duì)所有樣本進(jìn)行了基因測(cè)序。然后挨個(gè)比較不同菌株的基因組中單個(gè)堿基（基因的基本組成單位）的差異，兩個(gè)菌株基因組之間的單堿基差異越小，它們之間的親緣關(guān)系就越密切。

將所有菌株按親緣關(guān)系遠(yuǎn)近分類后，還要運(yùn)用數(shù)據(jù)分析方法計(jì)算不同基因變異的先后順序等，最后科學(xué)家就繪制出了一幅“菌株發(fā)育樹”圖。在圖上，我們可以看出不同地區(qū)不同人群體內(nèi)的霍亂弧菌之間的親緣關(guān)系，以及它們比較具體的“分家”時(shí)間。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，來自南亞的霍亂患者身上的細(xì)菌是“老祖宗”的直系后代。這表明，霍亂弧菌的發(fā)源地很可能在南亞地區(qū)，進(jìn)一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)，位于印度、孟加拉國(guó)和緬甸交界地帶的孟加拉灣水域很可能是霍亂弧菌最初的“發(fā)家之地”。

追擊冠狀病毒

2003年，人類感染了一種新型冠狀病毒——SARS病毒，疾病迅速在人群間傳播開來，因?yàn)槿狈?duì)它的免疫力和針對(duì)性藥物，許多人因染病去世了。SARS病毒此前從未在人類體內(nèi)出現(xiàn)過，現(xiàn)在它是從哪兒冒出來的？分子流行病學(xué)再次為解答這些問題出動(dòng)了。

英國(guó)桑格研究所的科學(xué)家繪出的霍亂弧菌的傳播途徑

冠狀病毒是一類廣泛存在于蝙蝠和鳥類等多種動(dòng)物體內(nèi)的病毒，科學(xué)家把它們分為4種類型，其中α和β類冠狀病毒只感染哺乳動(dòng)物，SARS病毒就屬于β類冠狀病毒。為了找到它的起源，科學(xué)家分析了多種哺乳動(dòng)物體內(nèi)的SARS病毒基因組數(shù)據(jù)，比如人類、蝙蝠、貍貓、浣熊和豬身上的SARS病毒數(shù)據(jù)，然后分析基因組里各個(gè)堿基的異同點(diǎn)，由此得出病毒的歷史家譜樹。

分析結(jié)果表明，與SARS病毒最相似也最古老的病毒存在于蝙蝠體內(nèi)，想找到SARS病毒的源頭，還是要在蝙蝠中找。為了找到SARS病毒的原始宿主，中科院武漢病毒所石正麗團(tuán)隊(duì)在近十年的時(shí)間里走遍了中國(guó)28個(gè)省市。2011年，他們?cè)谠颇鲜∫粋€(gè)偏僻的洞穴中發(fā)現(xiàn)了一群中華菊頭蝠，通過測(cè)序及序列比對(duì)，發(fā)現(xiàn)該蝙蝠種群體內(nèi)的SARS樣冠狀病毒與SARS病毒非常相似。這些病毒含有SARS病毒的全部基因組分，也就是說，正是這些病毒某次偶然的基因重組最終產(chǎn)生了能感染人類的SARS病毒。

2020年，SARS病毒的“近親”——新冠病毒再次襲擊了人類，科學(xué)家目前對(duì)它的真正源頭還沒有定論。追擊疾病“真兇”的道路任重而道遠(yuǎn)，但我們已經(jīng)擁有了最有效的方法，只要收集到更多更全面的研究資料，“真兇”將會(huì)真正揭曉。

為癌癥尋找病因

分子流行病學(xué)還可以應(yīng)用于類似癌癥這樣的慢性非傳染病研究。

癌癥是種慢性病，從暴露于致癌物到產(chǎn)生癌癥，可以長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年之久。目前在世界各地，尤其是在發(fā)達(dá)國(guó)家，癌癥已經(jīng)是人類死亡的主要原因之一。

癌癥的發(fā)生主要是由于身體細(xì)胞受到環(huán)境中的化學(xué)因子（如黃曲毒素、砷等化學(xué)致癌物）、物理因子（如輻射線）及生物因子（如B型肝炎、HIV病毒）等因素的刺激，造成基因遺傳物質(zhì)的改變并引發(fā)細(xì)胞增殖，而使正常細(xì)胞發(fā)展成癌細(xì)胞。癌細(xì)胞會(huì)不斷的增生而影響到正常的生理機(jī)能，最后奪走生命。

癌變的過程一般可以劃分成三個(gè)階段：起始階段、促進(jìn)階段及擴(kuò)張階段。而每一階段很可能是由不同的外來環(huán)境因子及不同的內(nèi)在因子引起的，并且牽涉到許多不同的生化機(jī)制及遺傳基因。目前已知有許多基因毒殺性致癌物，可以直接或間接與細(xì)胞內(nèi)的大分子如染色體、核糖核酸以及蛋白質(zhì)等結(jié)合，此種結(jié)合可能會(huì)引起基因突變、基因表達(dá)異常及其他造成基因異常的可能性。

因此，我們可利用最新的生物技術(shù)如單株抗體及免疫學(xué)方法，來定量某一種化學(xué)致癌物與細(xì)胞內(nèi)大分子鍵結(jié)的情形，以建立某一特定化學(xué)致癌物與人類癌癥發(fā)生的關(guān)系。這種方法同時(shí)也可以被用于找出特異體質(zhì)的人，即他們對(duì)某些特定的化學(xué)致癌物特別敏感。因此這類的分子流行病學(xué)研究，可以提供癌癥致因等許多寶貴的信息，并可供作預(yù)防措施的參考。