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    不同生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉在豬上的藥代動力學(xué)研究

    2020-07-14 05:52宋菲華添賀文慶曹超江俊戴榮貴吳冬平
    國外畜牧學(xué)·豬與禽 2020年6期

    宋菲 華添 賀文慶 曹超 江俊 戴榮貴 吳冬平

    摘? 要:為研究不同生產(chǎn)工藝對復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉藥代動力學(xué)的改善作用,本試驗對利用超微粉碎技術(shù)和固體分散技術(shù)兩種生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉在豬上的藥代動力學(xué)進行了比較研究。將12頭體重較一致的健康豬隨機分成2組,其中一組試驗豬口服50 mg/kg用超微粉碎技術(shù)生產(chǎn)的復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉,另一組試驗豬口服50 mg/kg用固體分散技術(shù)生產(chǎn)的復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉。給藥后按預(yù)定時間采集血樣,分析血漿中磺胺間甲氧嘧啶鈉和甲氧芐啶的含量。實測血藥濃度-時間數(shù)據(jù)采用Das 3.0藥代動力學(xué)分析軟件計算藥代動力學(xué)參數(shù)。研究表明,與用超微粉碎技術(shù)生產(chǎn)的復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉相比,用固體分散技術(shù)生產(chǎn)的復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉中磺胺間甲氧嘧啶鈉相對生物利用率達450%。

    關(guān)鍵詞:磺胺間甲氧嘧啶鈉;甲氧芐啶;豬;藥代動力學(xué)

    中圖分類號:R913+S859.1 文獻標志碼:A 文章編號:1001-0769(2020)06-0019-03

    復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉是由磺胺間甲氧嘧啶鈉(Sodium Sulfamonomethoxine,SMM)與抗菌增效劑甲氧芐啶(Trimethoprim,TMP)組成的一種復(fù)方磺胺制劑,臨床上廣泛用于豬弓形體病的防治。復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉的傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝是將SMM和TMP與葡萄糖等載體進行簡單混合,產(chǎn)品水溶性差,口服給藥后生物利用率較低。目前,為改善復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉產(chǎn)品的水溶性和生物利用率,生產(chǎn)廠家多采用超微粉碎技術(shù)和固體分散技術(shù)生產(chǎn)。前者是利用特殊粉碎設(shè)備對物料進行碾磨、沖擊和剪切,使物料粒徑小于10 μm,通過降低物料粒徑來達到促溶和促吸收效果;后者是將難溶性藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形態(tài)分散在另一種水溶性材料中,以此來改善藥物的水溶性和生物利用率。鎮(zhèn)江威特藥業(yè)有限責任公司分別采用超微粉碎技術(shù)和固體分散技術(shù)進行復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉的生產(chǎn),為比較兩種不同生產(chǎn)工藝對產(chǎn)品藥代動力學(xué)的改善作用,特對兩種生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品進行藥代動力學(xué)比較研究,以評價這兩種復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉制劑經(jīng)口服給藥后在豬體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征,從而優(yōu)化生產(chǎn)工藝,提高產(chǎn)品質(zhì)量,更好地為養(yǎng)殖戶服務(wù)。

    1? 試驗材料

    1.1 藥品

    1.1.1 復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉A型

    由20%磺胺間甲氧嘧啶和4%甲氧芐啶組成,采用超微粉碎技術(shù)生產(chǎn)。

    1.1.2 復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉B型

    由20%磺胺間甲氧嘧啶和4%甲氧芐啶組成,生產(chǎn)工藝為固體分散技術(shù)。

    1.2 試劑

    乙腈和甲醇均為色譜純(上海凌峰化學(xué)試劑有限公司),高氯酸和磷酸二氫鉀均為分析純(南京化學(xué)試劑廠)。

    1.3 儀器設(shè)備

    高效液相色譜儀:AJILENT-1260;色譜柱:Platisil ODS (250 mm×4.6 mm,? ?5 μm);電子分析天平:感量0.000 1 g (德國塞多利斯天平公司);KS-250D超聲儀(寧波科生儀器廠);WH-1微型漩渦混合儀(上海滬西分析儀器廠有限公司);TGL-16C型高速離心機(上海安亭科學(xué)儀器廠);LD5-2A型低速離心機(北京雷勃爾離心機有限公司);可調(diào)微量移液器:1 μL~10 μL、20 μL~200 μL和100 μL~1 000 μL? ?[熱電(上海)儀器有限公司]。

    2 方法

    2.1 試驗動物

    選擇12頭體重約20 kg的健康商品豬,用耳號標識。試驗前,試驗豬在新環(huán)境至少經(jīng)過1周的適應(yīng)期,并于試驗前1 d經(jīng)檢查確認處于良好健康狀況后方可用于試驗。試驗期間,試驗豬用常規(guī)方法飼養(yǎng),自由飲水和采食。飼料為不添加任何藥物的全價飼料。

    2.2 試驗設(shè)計與給藥方案

    試驗采用單周期平行隨機對照試驗設(shè)計。12頭試驗豬隨機分入2組,其中1~ 6號豬口服復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉A型(50 mg/kg,以SMM計),7~12號豬口服復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉B型(50 mg/kg,以SMM計)。

    2.3 血樣采集

    試驗豬采取仰臥保定,隨后經(jīng)前腔靜脈采血。給藥前采空白血,記為0 min;給藥后分別于0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h、24 h、36 h和48 h各采血一次,每次采血量約3 mL。血樣采集后置于肝素浸潤并烘干的離心管內(nèi),以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min。血漿分離后于-20 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>

    2.4 血漿樣品中SMM及TMP含量的測定

    2.4.1 血漿樣品預(yù)處理

    準確吸取1.5 mL血漿樣品于2 mL刻度離心管中,加入40 μL高氯酸,漩渦振蕩5 min,12 000 r/min離心10 min,上清液經(jīng)0.22 μm有機濾膜過濾,濾液供HPLC分析。

    2.4.2 色譜條件

    色譜柱:ODS-2 HYPERSIL? ? ? ? ?(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相:乙腈-0.017 mol/L磷酸溶液(10∶90,V/V);流速:1 mL/min;柱溫:25 ℃;進樣量:3 μL;紫外檢測波長:λ=220 nm(TMP)或270 nm(SMM)。

    2.4.3 標準曲線和線性范圍

    分別配制TMP(SMM)血漿系列濃度0.125(2.5) μg/mL、0.25(5) μg/mL、 0.5(10) μg/mL、1(25) μg/mL和? ? ?2.5 (50) μg/mL的混合應(yīng)用液,按“2.4.1”項下所述方法處理后,取3 μL濾液供HPLC分析。以TMP(SMM)色譜峰面積對TMP(SMM)的血藥濃度作線性回歸,求出回歸方程和相關(guān)系數(shù),并繪制標準曲線。

    2.4.4 給藥后血漿樣品中TMP(SMM)血藥濃度的測定

    將血漿樣品按“2.4.1項”下血漿樣品處理方法處理后,再按“2.4.2項”下的色譜條件進行HPLC分析,測出TMP(SMM)的峰面積,并由相關(guān)標準曲線回歸方程算出各時間點血漿樣品中TMP(SMM)的含量。

    2.5 數(shù)據(jù)分析處理

    分別將各頭試驗豬的實測TMP(SMM)血漿藥濃度-時間數(shù)據(jù),采用Das 3.0藥代動力學(xué)分析軟件計算藥代動力學(xué)參數(shù),并計算A型和B型的平均藥代動力學(xué)參數(shù),進行統(tǒng)計學(xué)分析比較。

    2.6 相對生物利用率的計算

    生物利用率是指藥物以某種劑型給藥后從給藥部位吸收進入全身循環(huán)的速率和程度。相對生物利用率按(2)式計算得出。

    F相對=AUCB型×DA型/AUCA型×DB型×100%

    式中AUC為藥時曲線下面積;D為給藥劑量。

    3? 結(jié)果

    試驗豬單劑量口服復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉A型和B型后,藥代動力學(xué)參數(shù)見表1;A型和B型相比,TMP相對生物利用率為103.7%,SMM相對生物利用率為469.8%。

    4? 討論

    復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉中的有效成分為磺胺間甲氧嘧啶鈉和甲氧芐啶,其水溶性較差,不溶于水的藥物成分,口服給藥后很難經(jīng)過胃腸道吸收。超微粉碎技術(shù)和固體分散技術(shù)為實際生產(chǎn)中常用的兩種生產(chǎn)工藝,目的均是提高產(chǎn)品的水溶性以改善它們的生物利用率。經(jīng)過比較用超微粉碎技術(shù)和固體分散技術(shù)兩種工藝生產(chǎn)的復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉的藥代動力學(xué)參數(shù),證實固體分散技術(shù)可以較好地改善藥物吸收利用程度,其中SMM相對生物利用率高達469.8%。針對復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉粉生產(chǎn),固體分散技術(shù)是一種有效改善生物利用率的生產(chǎn)工藝。

    參考文獻:

    [1] 中國獸藥典委員會.獸藥使用指南(化學(xué)藥品卷)[M]. 北京:農(nóng)業(yè)出版社,2010:82.

    [2] 農(nóng)業(yè)部.《獸藥藥物動力學(xué)試驗技術(shù)規(guī)范》,農(nóng)牧發(fā)(1997)11號 [S].

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