吳茱萸次堿藥理研究進(jìn)展

袁才林，錢璽丞，何蓮子，陳 婷，楊 超*

(1.貴州健康職業(yè)學(xué)院，貴州 銅仁 554300；2.銅仁職業(yè)技術(shù)學(xué)院 民族中獸藥重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室，貴州 銅仁 554300)

吳茱萸屬于蕓香科吳茱萸屬植物，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，在人類與疾病的斗爭(zhēng)中應(yīng)用已久，具有抗高血壓、抗心絞痛等藥理作用。吳茱萸的主要化學(xué)成分為吳茱萸堿和吳茱萸次堿。在1915年，吳茱萸次堿單體首次被分離得到(其結(jié)構(gòu)如圖1所示)，因此國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)吳茱萸次堿的藥理作用進(jìn)行了大量的研究報(bào)道，表明其具有抗癌、抗炎、抗血栓形成等廣泛的生物活性，在文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上，文章系統(tǒng)地總結(jié)了近十多年來(lái)關(guān)于吳茱萸次堿在心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和抗腫瘤等方面的藥理作用，為今后吳茱萸次堿類藥物的開發(fā)和應(yīng)用提供參考。

圖1 吳茱萸次堿結(jié)構(gòu)式

1 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

吳茱萸次堿對(duì)于心臟過敏損傷具有一定的保護(hù)作用，其作用主要是通過調(diào)節(jié)選擇性降鈣素基因相關(guān)肽(CGPR)的釋放和和抑制心肌組織中腫瘤壞死因子的產(chǎn)生有關(guān)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，吳茱萸次堿可以通過激活體內(nèi)的辣椒素受體，誘導(dǎo)或促進(jìn)(CGPR)的合成與釋放，對(duì)離體豚鼠右心房產(chǎn)生正性肌力和正性頻率的作用[2]。 刺激 CGRP釋放可以降低血漿中TGF-β1的濃度而發(fā)揮抗右心室重構(gòu)的作用[3]。

2007年，陳卓等人[4]設(shè)計(jì)并合成了一系列吳茱萸次堿及其類似物，公開報(bào)道其類似物具有較好的舒血管活性，并初步認(rèn)為其舒張血管、降低血壓作用可能與激動(dòng)辣椒素受體VR1來(lái)刺激CGRP的釋放有關(guān)。

2012年，邱模昌等人[5]報(bào)道了吳茱萸次堿可通過減少活性氧的產(chǎn)生和NADPH氧化酶的激活，從而抑制LIGHT誘導(dǎo)的單核細(xì)胞遷移以及CCR1，CCR2，ICAM-1，ERK，p38 MAPK的激活。

2 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用

2005年，劉勇等人[6]通過大鼠腦缺血-再灌注損傷模型研究表明吳茱萸次堿能夠劑量依賴性的降低腦梗死面積，改善腦功能，這一作用很可能是通過激動(dòng)辣椒素受體VR1來(lái)刺激舒血管物質(zhì)CGRP的釋放而進(jìn)一步起到保護(hù)腦組織的作用。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，缺氧復(fù)氧可誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，而吳茱萸次堿可以通過激活特異性辣椒素受體 TRPV1 影響 Ca2+內(nèi)流以及激活 PI3K-Akt 信號(hào)通路,從而抑制細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡蛋白酶活性產(chǎn)生對(duì)缺氧復(fù)氧導(dǎo)致的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用[7]。2012年，王彬博士[8]設(shè)計(jì)合成了一系列吳茱萸次堿及其類似物并研究了其對(duì)膽堿酯酶的抑制作用，結(jié)果表明這一系列衍生物對(duì)乙酰膽堿酯酶具有很好的抑制活性和抑制選擇性。

3 對(duì)消化系統(tǒng)的影響

對(duì)于消化系統(tǒng)，吳茱萸次堿具有保護(hù)胃腸道免受破壞的作用。2004年，劉保林等人[9]采用2,4-二硝基氯苯/乙醇灌腸制作小鼠急性結(jié)腸炎模型，經(jīng)口給予吳茱芡次堿，考察吳茱萸次堿對(duì)小鼠潰瘍性腸炎的治療作用，結(jié)果顯示，吳茱萸次堿能夠有效抑制急性結(jié)腸炎小鼠的腹瀉，同時(shí)可對(duì)抗炎性滲出水腫、乙酰膽堿或組胺的致痙作用，保護(hù)結(jié)腸黏膜。此外，Wang等人[10]在關(guān)于吳茱萸次堿活性的研究中，發(fā)現(xiàn)吳茱萸次堿能夠降低阿司匹林引起的胃潰瘍指數(shù)，而這一作用可能也是由CGRP介導(dǎo)的。

4 抗腫瘤作用

CYP是與腫瘤相關(guān)的主要酶類，可以將很多前致癌物質(zhì)轉(zhuǎn)化為親電子化合物從而導(dǎo)致腫瘤，吳茱萸次堿的抗腫瘤作用與抑制細(xì)胞色素 P450(CYP)1A1 有關(guān)，可以通過抑制四氧二苯二氧雜環(huán)己二烯(TCDD)與其受體結(jié)合發(fā)揮作用[11]。 在不斷的研究中，也有學(xué)者報(bào)道吳茱萸次堿可以對(duì)人 CYP1A2、CYP1A2[12]和 CYP3A4[13]產(chǎn)生顯著的抑制作用。

吳茱萸次堿被報(bào)道出具有廣泛的抗腫瘤生物活性。2010年，郭惠等人[14]選用S180(小鼠移植性肉瘤)和H22(肝癌)兩種腫瘤細(xì)胞對(duì)吳茱萸次堿進(jìn)行體內(nèi)抗腫瘤活性研究，結(jié)果表明吳茱萸次堿對(duì)S180和H22均具有抑制作用，但對(duì)脾臟和胸腺損傷較小。隨后郭惠等人[15]又于2011年合成了10-甲氧基吳茱萸次堿，并在2011年全國(guó)藥物化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議上做出了關(guān)于其體外抗腫瘤活性研究的報(bào)告，該報(bào)告中稱10-甲氧基吳茱萸次堿對(duì)S180、H22、人肝癌細(xì)胞HepG2、人血管內(nèi)皮細(xì)胞ECV304均具有抑制作用(采用MTT法測(cè)定)，且抑制率比吳茱萸次堿的還要高。

此外，根據(jù)國(guó)內(nèi)外的研究和已有的綜述文獻(xiàn)顯示，吳茱萸次堿及其類似物還具有抗抑郁、抗肥胖、抗血小板抗血栓作用、保護(hù)胃黏膜作用、抗炎鎮(zhèn)痛作用以及抑制肝臟代謝酶—CYP3A4的活性等[16]。

5 小結(jié)

吳茱萸次堿是一類含有吲哚結(jié)構(gòu)片段的天然生物堿，作為傳統(tǒng)中藥吳茱萸的主要有效成分之一，具有比較廣泛的生物活性，作為藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)受到國(guó)內(nèi)外廣大學(xué)者關(guān)注。相關(guān)研究證明，吳茱萸次堿大部分的藥理作用都是與調(diào)節(jié)體內(nèi)CGRP 的合成與釋放有關(guān)。這對(duì)后續(xù)吳茱萸次堿相關(guān)藥物的開發(fā)、藥理作用及機(jī)制的研究和相關(guān)疾病的治療提供了新思路。