癌胚抗原在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌的預(yù)后價(jià)值

周永淳 張偉

摘要：目的：探討癌胚抗原（CEA）與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移型（pN0）結(jié)直腸癌（CRC）的臨床特征及預(yù)后關(guān)系。 方法：回顧性分析了接受根治性手術(shù)的402例pTXN0M0 CRC患者。CEA水平的截點(diǎn)采用X-tile分析，計(jì)算出截止點(diǎn)為5.5ng/ml。按此截點(diǎn)進(jìn)行分組：高CEA水平組（n=101;CEA> 5.5ng/ml）、低CEA水平組（n=301;CEA≤ 5.5ng/ml）。使用Pearson的χ2或Fisher精確檢驗(yàn)比較臨床病理特征，并使用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線。此外，使用COX?回歸方法進(jìn)行了單變量和多變量分析。 結(jié)果：在高CEA組中，T3-4分期（83.2%vs 63.5%，P= 0.003）和血管癌栓（31.7%vs 13.6%，P= 0.000）的比例均高于低CEA組，其余指標(biāo)均未見顯著差異（P> 0.05）。高CEA水平的pN0 CRC患者的5年總生存期（OS）明顯較低（74.31%vs 88.23%，P< 0.05）。COX多因素分析顯示，T期（OR=1.716）和CEA（OR=1.984）是pN0 CRC的重要預(yù)后因素（P <0.05）。 結(jié)論：術(shù)前CEA水平超過5.5ng/ml的pN0 CRC病例，其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.912倍，預(yù)示著更差的臨床特征和不利的預(yù)后情況。

關(guān)鍵詞：癌胚抗原，結(jié)直腸癌，X-tile，5年生存率

【中圖分類號(hào)】R574.63?? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A??? 【文章編號(hào)】2107-2306（2020）02-180-02

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是常見的惡性行腫瘤，其預(yù)后往往較好。除腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以外，CRC的預(yù)后可能還會(huì)受到其他因素的影響，例如分化程度、脈管癌栓、腫瘤浸潤(rùn)深度和腫瘤負(fù)荷^[1]。目前，通常采用TNM分期進(jìn)行療效評(píng)估，其中病理淋巴結(jié)陰性（pN0）代表一組可靠的生物學(xué)行為，往往提示較好的預(yù)后狀態(tài)。然而，臨床上有部分pN0的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。因此，本課題擬尋求淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以外的生物學(xué)因子進(jìn)行臨床療效預(yù)判。

癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）是一種細(xì)胞內(nèi)粘附分子，臨床上是CRC血清監(jiān)測(cè)指標(biāo)中最常用的標(biāo)志物之一^[2]。迄今為止，許多研究認(rèn)為血清高CEA表達(dá)與腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并常常提示不良預(yù)后^[3，4]。然而，也有部分研究報(bào)告了不一致的結(jié)果，認(rèn)為CEA并不能有效預(yù)測(cè)CRC的預(yù)后^[5]。這可能與CEA的臨界值設(shè)定、入選標(biāo)準(zhǔn)、樣本量大小有關(guān)。為驗(yàn)證上述問題，本中心進(jìn)行了大樣本回顧性研究，并根據(jù)生存時(shí)間重新設(shè)定了CEA的最佳臨界值，旨在探討術(shù)前血清CEA與臨床病理特征和預(yù)后信息之間的關(guān)系。

1?資料與方法

1.1病例選擇

2013年1月至2016年1月，在貴港市人民醫(yī)院胃腸外科對(duì)832例行根治性手術(shù)的CRC患者進(jìn)行了回顧性分析。其中，根據(jù)TNM分類的第8版，有402名pN0可切除的CRC患者患有pTxN0M0期。這些患者的數(shù)據(jù)被納入一個(gè)前瞻性維護(hù)的數(shù)據(jù)庫中。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)如下：1）pN0可切除的CRC;2）經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的腺癌;3）適合手術(shù)的身體素質(zhì);4）接受了根治性手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：1）年齡大于85歲;2）伴隨的其他癌癥;3）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病;4）非治愈性切除;5）多發(fā)原發(fā)性惡性腫瘤，6）手術(shù)后30天內(nèi)的死亡率。

1.3手術(shù)方案

該研究中的所有患者均進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)的D2根治性手術(shù)。根據(jù)第8版NCCN指南的指南，使用標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)確定淋巴結(jié)清掃^[6]。

1.4隨訪標(biāo)準(zhǔn)

隨訪標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，包括門診、發(fā)信或電話采訪。上次隨訪時(shí)間為2020年1月1日，隨訪率91.95%（765/832），并將其記錄在數(shù)據(jù)庫中。所有受試者均書面同意研究方案，該方案已得到貴港市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.5統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用Fisher精確檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)比較基線特征的分布。使用X-tile生成和分析CEA臨界點(diǎn)，該程序從生存的角度對(duì)分類CEA的log-rankχ2統(tǒng)計(jì)量確定最小P值的臨界值。提取有意義的因素以進(jìn)行進(jìn)一步分析，這是通過使用邏輯回歸方法進(jìn)行的。通過Kaplan-Meier方法計(jì)算總的生存概率，并通過對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)評(píng)估差異。P<0.05值被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1臨床病理因素與CEA的相關(guān)性分析

按X-tile圖顯示，CEA的最佳臨界點(diǎn)為5.5ng/ml，pN0期的CRC患者分為兩組：CEA> 5.5ng/ml的CRC患者（n=101）、CEA≤ 5.5ng/ml（n=301）區(qū)分預(yù)后能力最強(qiáng)，χ²值為9.31，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比為1：2.09。

2.2臨床病理特征

根據(jù)TNM系統(tǒng)的第8版，本研究共招募了402名pTxN₀M₀CRC患者。表1總結(jié)了患者的臨床特征。結(jié)果提示：高CEA組（CEA> 5.5ng/ml）中，T_3-4分期（83.2% vs 63.5%，P=0.003）和血管癌栓（31.7% vs 13.6%，P=0.000）的比例高于陰性組。其余指標(biāo)如：年齡、性別、部位、分化程度、神經(jīng)浸潤(rùn)均未見明顯差異（P>0.05）。

2.3生存分析

圖2A顯示了pN0期CRC患者的5年生存率分布，高CEA組（CEA> 5.5ng/ml）的pN0期CRC患者的5年生存率明顯較低（74.31%vs 88.23%，P <0.05，圖2B）。

2.4單因素及多因素分析

單因素分析表明性別（OR=1.717），CEA（OR=1.915），T分期（OR=1.903）和血管癌栓（OR=1.762）是獨(dú)立的危險(xiǎn)預(yù)后因素（P<0.05）。進(jìn)一步的COX多變量分析顯示，T分期（OR=1.716）、CEA（OR=1.984）是pN0 CRC的重要預(yù)后因素（P <0.05）。

3.討論

CEA是CRC臨床實(shí)踐中最常用的臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一。研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)CEA高表達(dá)時(shí)往往與腫瘤負(fù)荷有關(guān)，提示較差的生物行為學(xué)行為，更差的預(yù)后^[7，8]。但目前評(píng)估pN0 CRC與CEA的預(yù)后關(guān)系的研究仍較少，先前的臨床研究，由于不同的參考臨界點(diǎn)的劃定不統(tǒng)一，樣本量大小的限制，也得到不同的結(jié)論。本研究回顧性收集3年根治性CRC病例，并進(jìn)行有效隨訪，隨訪率達(dá)91.95%，能夠有效說明生存情況。同時(shí)，剔除異質(zhì)性病例，并從中篩選pN0 CRC病例402例，能夠初步反映此類病例的臨床情況。

目前，關(guān)于pN0 CRC病例CEA的截點(diǎn)值尚未統(tǒng)一^[9，10]。在本研究中，臨界點(diǎn)適用于5.5ng/ml。同時(shí)，我們還對(duì)臨床病理基線進(jìn)行了亞組分析。在高CEA組血管癌栓的比例顯著高于陰性組（31.7%vs 13.6%，P=0.000），這說明pN0期的高CEA的患者（CEA> 5.5ng/ml）可能處于較高風(fēng)險(xiǎn)中，臨床上術(shù)后隨訪過程中，應(yīng)該對(duì)人群給予更多臨床關(guān)注。盡管CEA的生物學(xué)功能尚不完全清楚，但數(shù)十年來CEA與癌癥侵襲性的密切相關(guān)性已為人所知^[11]。具體而言，在浸潤(rùn)深度較深的患者中，伴高CEA狀態(tài)（> 5.5ng/ml）的患者比例較大（T3-4，83.2%vs 63.5%，P= 0.003）。該數(shù)據(jù)支持認(rèn)為：當(dāng)伴隨CEA高表達(dá)狀態(tài)時(shí)（> 5.5ng/ml），pN0期的CRC患者可能具備較差的生物學(xué)行為^{[11，12]}。

目前，血清CEA水平對(duì)生存率的預(yù)后影響存在不同觀點(diǎn)，主要是因?yàn)檠芯恐g存在顯著的異質(zhì)性。高CEA患者的生存率較差，可能與腫瘤行為特征較差和腫瘤行為不良有關(guān)。本數(shù)據(jù)中，CEA高表達(dá)狀態(tài)時(shí)（> 5.5ng/ml），pN0 CRC患者的5年生存率明顯較差（74.31%vs 88.23%，P< 0.05），認(rèn)為術(shù)前CEA高水平狀態(tài)（> 5.5ng/ml）與pN0 CRC的較差預(yù)后相關(guān)，觀點(diǎn)必須與以前的研究相一致^{[11，12]}。

先前學(xué)者還認(rèn)為血清CEA升高與腫瘤深度（T分期），淋巴轉(zhuǎn)移和TNM分期以及肝轉(zhuǎn)移有關(guān)^{[13，14]}，是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后危險(xiǎn)因素。本研究通過COX多因素分析驗(yàn)證，結(jié)果顯示T分期（OR=1.716）和CEA（OR=1.984）是pN0 CRC病例的重要預(yù)后因素，表明這兩個(gè)因素與生存率密切相關(guān)。進(jìn)一步的分析表明，對(duì)于pN0 CRC患者，T分期（OR=1.912）是高CEA組的客觀危險(xiǎn)因素。對(duì)于pN0 CRC患者術(shù)后隨訪，CEA的分界點(diǎn)設(shè)定為5.5ng/ml，可產(chǎn)生最佳的預(yù)后判別能力。當(dāng)CEA> 5.5ng/ml，提示較差的預(yù)后，可能增加死亡率近一倍。

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