腎著湯對強直性脊柱炎活動期的療效及部分機制

尹曉霞 彭劍虹 尹文耀

摘要? 目的：探討腎著湯對強直性脊柱炎（AS）活動期療效。方法：選取2017年5月至2019年4月廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬東莞中醫(yī)院收治的AS活動期患者102例作為研究對象，按照就診的先后順序隨機分為對照組和觀察組，每組51例。對照組常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組加用腎著湯治療，連續(xù)治療4周。觀察2組治療前、完成4周末在AS相關(guān)疼痛積分、體征積分、炎性反應(yīng)遞質(zhì)、血小板參數(shù)、T淋巴細(xì)胞亞群變化并比較。結(jié)果：觀察組患者治療后Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（BASDAI）、Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)（BAsFI）、血小板因子（PGF）、脊柱疼痛、脊柱炎癥積分、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、IL-17、IL-23、血小板計數(shù)（PLT）、血小板壓積（PCT）、CD8+降低效果較對照組更優(yōu)，在提升CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、枕墻距、跟臀距較治療前顯著下降，胸廓擴展度、Schober試驗、脊柱活動度方面較對照組更優(yōu)（ P <0.05）。結(jié)論：腎著湯能抑制AS活動期炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)血小板參數(shù)，提高免疫功能，從而改善癥狀和脊柱活動度。

關(guān)鍵詞? 腎著湯;強直性脊柱炎;活動期;炎性反應(yīng)遞質(zhì);血小板參數(shù);T淋巴細(xì)胞亞群;疼痛積分;脊柱活動度

Curative Effects of Shenzhuo Decoction on Active Period of Ankylosing Spondylitis and Some Study on Mechanisms

YIN Xiaoxia，PENG Jianhong，YIN Wenyao

（The Eighth Department of Internal Medicine，Dongguan Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Dongwan 523000，China）

Abstract Objective： To explore the therapeutic effects of Shenzhe Decoction on ankylosing spondylitis（as）in active stage. Methods： A total of 102 patients in Dongguan Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine with were randomly divided into a control group and a study group，with 51 cases in each group.The control group was treated with Western medicine and the study group was treated with Shenzhuo Decoction for 4 weeks.The changes of pain score，physical sign score，inflammatory factor，platelet parameter and T lymphocyte subsets were observed and compared between the 2 groups before treatment and 4 weeks after treatment. Results： After treatment，BASDAI，BASFI，PGF，spinal pain，spondylitis score，CRP，ESR，IL-17，IL-23，PLT，PCT，CD8+ decreased more effectively in the study group than in the control group，and the improvement of CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，occipital wall distance，heel hip distance in the study group were significantly lower than those in the control group before treatment.Chest expansion，Schober test，spinal mobility were better than those in the control group（ P <0.05）. Conclusion： Shenzhuo Decoction can inhibit inflammatory response，regulate platelet parameters，improve immune function，and improve symptoms and spinal activity.

Keywords? Shenzhu Decoction; Ankylosing spondylitis; Active phase; Inflammatory factors; Platelet parameters; T lymphocyte subsets; Pain score; Spinal mobility

中圖分類號：R289.5;R593 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.04.020

強直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一種以中軸關(guān)節(jié)、肌腱韌帶骨附著點的慢性炎性反應(yīng)為主自身免疫性疾病，累及骶髂關(guān)節(jié)、脊柱和外周關(guān)節(jié)，以炎性腰痛、活動受限、晨僵、不對稱性大關(guān)節(jié)炎為臨床特征，嚴(yán)重者會出現(xiàn)脊柱畸形和關(guān)節(jié)強直。流行病學(xué)調(diào)查顯示，AS在我國發(fā)病率為0.3%，在年齡分布上以15～35歲居多，男性多見，男女比例為3∶ 1，該疾病纏綿難愈，致殘率高，嚴(yán)重影響患者日常生活[1]。目前AS病因不明確，治療上以非甾體抗炎藥、柳氮磺砒啶、甲氨蝶呤等免疫抑制劑是公認(rèn)藥物，雖然有一定效果，但不良反應(yīng)大，長期服用會出現(xiàn)耐藥。而生物制劑價格高昂，停藥后易復(fù)發(fā)，長期療效有待驗證，故尋求一種安全有效方法迫在眉睫[2]。我國醫(yī)學(xué)有中西醫(yī)結(jié)合雙重特色，中醫(yī)認(rèn)為該疾病為“骨痹”“腎痹”范疇，以腎精虧虛為本，侵襲風(fēng)寒濕邪為標(biāo)。腰為腎之府，腎虛則腰背部疼痛，足太陽膀胱經(jīng)和腎經(jīng)相表里，則表現(xiàn)為“腰骶似折，脊背疼痛如裂”。而感受寒濕熱之邪，邪氣乘虛而入，正虛不勝邪，寒濕之邪郁久化濕熱而發(fā)病。此外，脾胃虛弱會導(dǎo)致津液運行和代謝失常，久滯稽留機體或兼腎陰虛則致使?jié)駸岙a(chǎn)生。故在治療上以清熱利濕散寒，補腎通絡(luò)。腎著湯出自《金匱要略》，擅長暖土勝濕、溫經(jīng)通絡(luò)，主治寒濕下侵之腎著病。而AS正符合此證，故本研究采用腎著湯治療AS活動期取得很好效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2019年4月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬東莞中醫(yī)院就診明確為AS活動期102例患者為研究對象，按就診入組先后順序平均分成2組，每組51例。2組患者年齡、病程、病情嚴(yán)重程度、性別、疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分、脊柱疼痛積分、僵硬積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05）。具有可比性。見表1。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，批件號：2017年第11號。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《強直性脊柱炎診斷及治療指南》[3]。1）下腰部疼痛持續(xù)3個月，疼痛隨活動改善，休息不減輕;2）胸廓擴展范圍較同年齡和性別低;3）腰椎前后、側(cè)屈方向活動受限;4）雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅱ-Ⅳ級，或單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅲ-Ⅳ級。滿足第4條和前3條中任何1條。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]，辨證為腎痹，證型為寒濕痹阻證。主癥腰背部疼痛重著，冷痛，屈伸受限，疼痛固定，發(fā)病急驟，病變累及一個或多個關(guān)節(jié);次癥為口渴、煩躁不安，小便澀，舌質(zhì)紫暗黯紅，苔黃或黃膩，脈弦滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）年齡18～40歲，性別不限;2）符合以上中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，有完整病史資料;3）近3個月內(nèi)未使用控制病情風(fēng)濕免疫抑制劑或非甾體抗炎藥，簽署知情同意書;4）骶髂關(guān)節(jié)炎為Ⅱ-Ⅲ級。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅳ級，骶髂關(guān)節(jié)融合或強直者;2）合并其他免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等;3）合并心腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病，內(nèi)分泌疾病等者;4）有消化道潰瘍史或胃腸鏡檢查提示有嚴(yán)重胃腸黏膜損害者;5）精神異常不能溝通，妊娠或哺乳期婦女。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1）納入后不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，為剔除病例;2）受試者依從性差，未按規(guī)定服藥，無法判斷療效，或資料不全影響療效;3）發(fā)生嚴(yán)重不良事件或并發(fā)癥，自動退出者。

1.6 治療方法

對照組予以柳氮磺吡啶（上海中西三維藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020450），1.0 g/次，1次/d，口服，塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120063），0.2 g口服，連續(xù)治療4周。觀察組在以上基礎(chǔ)上加用腎著湯加減治療，藥物組成有干姜、茯苓各20 g，甘草、白術(shù)各10 g，獨活12 g，肉桂6 g。另外隨證加減，偏陰虛加骨碎補、生地黃各10 g;偏陽虛加炮附子10 g;濕毒內(nèi)蘊加白花蛇舌草、虎杖各10 g;血瘀明顯加桃仁、紅花、地龍各10 g;風(fēng)盛明顯加黃芪、防風(fēng)各20 g;寒盛明顯加附子5 g，肉桂改為15 g;疼痛劇烈加沒藥、乳香各10 g;腫痛明顯加白芥子、烏梢蛇各10 g。以上藥物水煎煮，取汁400 mL，分早晚各1次口服，每日1劑，連續(xù)服用4周。

1.7 觀察指標(biāo)

1）觀察2組治療前、治療4周末Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（BASDAI）、Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)（BAsFI）、血小板因子（PGF）、脊柱疼痛、脊柱炎癥積分[5]。PGF、脊柱疼痛則讓患者將標(biāo)有0～10刻度尺子讓患者自身疼痛在尺子上標(biāo)記出后統(tǒng)計。BASDAI滿分6分，總共6道題目，分?jǐn)?shù)越高則預(yù)后差;BAsFI評分總分10分，每項1分，包括起身、站立、徒手爬樓梯、做家務(wù)勞動等10項。脊柱炎性評分則以晨僵程度和持續(xù)時間VAS評分為準(zhǔn)。2）觀察2組治療前、治療4周末CRP、ESR、IL-17、IL-23、人白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）變化并比較。空腹抽取靜脈血，3 000 r/min離心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，紅細(xì)胞沉降率（ESR）采用魏氏法檢測，余采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑均由武漢德士物有限公司提供[6]。3）觀察2組治療前、治療4周末T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+變化并比較，空腹抽取靜脈血，3 000 r/min離心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，采用熒光 異硫氰酸熒光素檢測CD3+、CD4+，用藻紅蛋白檢測CD8+，試劑均有武漢明德有限公司提供。4）觀察2組治療前、治療4周末血小板參數(shù)變化并比較，空腹抽取靜脈血，3 000 r/min離心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血小板計數(shù)（PLT）、血小板壓積（PCT）、血小板平均體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW），血小板參數(shù)采用2000全自動血細(xì)胞分析儀進(jìn)行。5）觀察2組治療前、治療4周末胸廓擴展度、枕墻距、Schober試驗、脊柱活動度、跟臀距變化并比較。均參考文獻(xiàn)[7-8]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（? ±s ）表示，用 t 檢驗。以 P <0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者AS疼痛相關(guān)指標(biāo)比較 2組患者治療前疼痛相關(guān)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05），2組治療4周末BASDAI、BAsFI、PGF、脊柱疼痛、脊柱炎癥積分較治療前顯著下降（ P <0.05），且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。見表2。

2.2 2組患者炎性反應(yīng)遞質(zhì)比較 2組患者治療前炎性反應(yīng)遞質(zhì)各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05），2組治療4周末CRP、ESR、IL-17、IL-23較治療前均顯著降低（ P <0.05），且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05），而HLA-B27則差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05）。見表3。

2.3 2組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較 對照組治療前、完成4周末各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05），觀察組治療4周末CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前均顯著升高，CD8+較治療前顯著降低（ P <0.05），觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。見表4。

2.4 2組患者血小板參數(shù)比較 2組患者治療前各血小板參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05），2組治療4周末PLT、PCT較治療前均顯著降低（ P <0.05），且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05），而MPV、PDW則治療前、治療4周末比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05）。見表5。

2.5 2組患者AS相關(guān)體征比較 2組患者治療前各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05），2組治療4周末枕墻距、跟臀距較治療前顯著下降，胸廓擴展度、Schober試驗、脊柱活動度較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05），且觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。見表6。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，腰為腎之府，輕搖不能，腎將憊矣。臟腑虛弱，正氣不足，衛(wèi)陽不固，寒濕之邪趁虛而入，寒邪阻遏陽氣，濕邪重濁黏膩，氣血運行不暢，經(jīng)絡(luò)不通則痛。寒為陰邪傷陽氣，寒主疼痛，收引拘急，濕性重著，則肢體質(zhì)量著。寒濕均為陰邪，容易損傷陽氣，久病易傷及臟腑，脾腎陽虛，則四肢不溫。腎主骨生髓，腎陽不足，不能濡養(yǎng)腰府則腰痛顯著。故在治療上以散寒除濕止痛、兼補益肝腎，以達(dá)到扶正祛邪、標(biāo)本兼顧目的[9]。腎著湯又名甘姜苓術(shù)湯，出自《金匱要略》，記載稱該湯劑“腎著之病，其人身體質(zhì)量，腰中冷，如坐水中，飲食如故，病屬下焦，身勞汗出，衣里冷濕，久久得之，腰以下冷痛，腹痛如帶五千錢”。

腎著湯藥物組成中，干姜味辛溫，大熱無毒，歸脾胃肺心經(jīng)，主治溫中散寒、回陽通脈、溫肺化飲。在本方中能通心助陽、去臟腑沉寒痼冷、發(fā)諸經(jīng)之寒氣功效。茯苓性溫，味甘平，具有利水滲濕、健脾寧心安神功效。該藥物為治痰主藥，而痰之本，水也，茯苓可行水，痰之動，濕也，茯苓可行濕。兩者為君藥[10]。甘草味甘平，具有補脾益氣、潤肺止咳、緩急止痛、清熱解毒功效，因其藥性和，表藥得之助其外，下藥得緩其速，堅筋骨，健脾胃，隨氣藥入氣。獨活性苦，主治祛風(fēng)濕止痛，兼能解表，用于治療風(fēng)濕痹痛、少陰頭痛，風(fēng)寒濕邪者。該藥物專治下焦風(fēng)濕、兩足痛痹，濕癢拘攣。肉桂味辛溫，具有補命門火、散寒溫脾止痛，溫經(jīng)通脈。用于治療命門火衰、寒疝腹痛，氣血虛證[10]。以上共為臣藥，以白術(shù)為佐藥，具有補氣健脾、燥濕利水、止汗安胎。用于脾胃氣虛、痰飲證等，主風(fēng)寒濕痹，死肌，止汗，消食，能除濕益燥、和中益氣。本湯劑干姜配甘草能辛甘扶陽、溫中散寒，茯苓配白術(shù)甘淡滲水，健脾利濕兼以健脾[11]。肉桂散寒溫脾止痛，補命門之火;獨活祛風(fēng)濕止痛、性善下行，專治下焦風(fēng)濕;主要共奏散寒除濕止痛、補益肝腎之功[12]。

現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，甘草具有抗炎、解痙、鎮(zhèn)痛?？棺儜B(tài)反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)咳、祛痰、抗氧化、降脂、抗血小板聚集作用;干姜中姜烯、揮發(fā)油能鎮(zhèn)痛、抗炎、保護(hù)胃黏膜、興奮神經(jīng)中樞和抗真菌作用[13];茯苓中茯苓多糖、茯苓酸能增強免疫、利尿、抗菌、鎮(zhèn)靜和降血糖作用[14];白術(shù)能增強免疫功能、利尿、抗氧化、降血脂、抗凝血、抗腫瘤作用;獨活可鎮(zhèn)靜、抗炎、解痙、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)靜作用;肉桂中桂皮醛能抑制中樞、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、解熱、抗菌作用[15]。

IL-17能增強關(guān)節(jié)破壞，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞表達(dá)刺激因子受體配體和核刺激，增加骨吸收和骨丟失，導(dǎo)致骨質(zhì)破壞。另外一方面能激活T淋巴細(xì)胞和其他細(xì)胞免疫因子表達(dá)[16]。IL-23是一種炎性細(xì)胞因子和調(diào)節(jié)因子，能直接作用破骨細(xì)胞，刺激破骨細(xì)胞活化和分化。IL-23參與活動期AS炎性反應(yīng)及骨質(zhì)破壞過程[17]。CRP、ESR是AS活動期公認(rèn)敏感指標(biāo)，其水平升高則說明炎性反應(yīng)處于活動期，病情加重，炎性反應(yīng)強烈，骨和軟骨破壞明顯，纖維化趨向加速。HLA-27是診斷AS標(biāo)準(zhǔn)，其和AS診斷息息相關(guān)，但其對病情變化相關(guān)性不強，故本研究結(jié)果可見HLA-27均無顯著變化，余指標(biāo)均顯著下降，這說明該湯劑能抑制炎性反應(yīng)。

PLT反映外周血小板生成和衰亡動態(tài)，PCT反映單位容積內(nèi)全血中血小板體積所占比率，也是血小板靈活指標(biāo)。MPV反映平均血小板大小[18]。血小板升高會造成大量趨化因子和血小板活化因子，招募單核巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等和血小板相互聚集、黏附，促使機體產(chǎn)生維持炎性反應(yīng)[19]，引起中軸關(guān)節(jié)肌腱、韌帶和骨附著點纖維化和軟骨骨化，最終引起關(guān)節(jié)強直，功能障礙。而T淋巴細(xì)胞、補體系統(tǒng)、免疫球蛋白等共同參與并導(dǎo)致AS患者血小板升高[20]。本研究結(jié)果顯示，T淋巴細(xì)胞亞群同時CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著升高，這說明該湯劑能提高免疫功能。血小板生成不僅受血小板生成素影響，同時也受IL-17、CRP等調(diào)控，活動期AS炎性指標(biāo)升高，故血小板處于異常高水平狀態(tài)[21]。本研究結(jié)果顯示，PCT、PLT在AS活動期均處于異常升高水平，而腎著湯能促進(jìn)血小板下降，改善血液通透性，在某種程度上和抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后BASDAI、BAsFI、PGF、脊柱疼痛、脊柱炎癥積分均顯著下降，枕墻距、跟臀距顯著下降，胸廓擴展度、Schober試驗、脊柱活動度顯著升高。這和腎著湯能抑制炎性反應(yīng)，促進(jìn)血液循環(huán)，提高機體免疫功能息息相關(guān)，從而提高AS患者生命質(zhì)量，改善疼痛癥狀。

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[21]張志暉，吳群，蔡毅.不同溫度內(nèi)熱針對強直性脊柱炎患者脊柱活動功能與炎癥因子的影響[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2019，21（1）：34-37.

（2019-07-09收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目（81273736）作者簡介：尹曉霞（1992.11—），女，碩士，醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)內(nèi)科學(xué)（風(fēng)濕免疫學(xué)），E-mail：hdcchkn@163.com