基于數(shù)據(jù)挖掘探討中醫(yī)治療心房顫動用藥規(guī)律

張藝楠 鄭霄云 李睿 滕靜 彭菊琴 陳芳玲 侯丕華

摘要? 目的：通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探討中醫(yī)藥治療心房顫動的用藥規(guī)律。方法：檢索自CNKI數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺建庫至2019年的中醫(yī)藥治療房顫的臨床隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)，采用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析，探討臨床常用中藥組方規(guī)律。結(jié)果：共篩選出89首復(fù)方，核心中藥28味，聚為5類，藥物配伍組合20個。常用核心藥物有炙甘草、麥冬、五味子、丹參、黃芪等，核心藥對有麥冬-炙甘草，炙甘草-五味子-麥冬等。結(jié)論：中醫(yī)藥治療房顫配伍規(guī)律多以益氣養(yǎng)陰、活血安神為主，辨證論治。

關(guān)鍵詞? 心房顫動;數(shù)據(jù)挖掘;中醫(yī)藥;關(guān)聯(lián)規(guī)則;炙甘草

Discussion on the Law of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Atrial Fibrillation Based on Data Mining

ZHANG Yinan1，ZHENG Xiaoyun2，LI rui2 TENG Jing1，PENG Juqin1，CHEN Fangling1，HOU Pihua2

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China）

Abstract Objective： The rules of Chinese medicine treatment of atrial fibrillation were explored，through data mining technology.Method：The clinical randomized controlled research literature of TCM in the treatment of atrial fibrillation has been retrieved to 2019 in CNKI database and Wanfang Data Knowledge Service Platform.Frequency analysis，association rule analysis and cluster analysis were used to explore the rules of TCM. Results： A total of 89 compounds were selected，including 28 core Chinese medicine，which can be divided into 5 cluster formulas，and 20 drug compatibility.The core Chinese medicine are Radix Glycyrrhizae Preparata，Radix Ophiopogonis，Radix Salviae Miltiorrhizae，Radix Astragali seu Hedysari，etc.And the core compatibilities are Radix Ophiopogonis-RADIX GLYCYRRHIZAE PREPARATA，Radix Glycyrrhizae Preparata-Radix Ophiopogonis-Radix Ophiopogonis. Conclusion： .The compatibility law of TCM in treating atrial fibrillation is mainly to supplement qi and nourish Yin，and to promote blood circulation，and soothe the nerves.The treatment based on syndrome differentiation.

Keywords? Arial fibrillation; Data mining; Traditional Chinese medicine; Association rules; Radix Glycyrrhizae Preparata

中圖分類號：R286;R541.4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.04.018

心房顫動為臨床常見心血管流行病，隨著人口老齡化趨勢及心血管疾病發(fā)病率的不斷增加，心房顫動發(fā)病率也呈逐漸升高趨勢[1]，心房顫動可引起諸多臨床癥狀，伴隨包括血栓栓塞事件等在內(nèi)的多種并發(fā)癥，致殘、認(rèn)知功能障礙、住院頻次增加等，明顯降低患者生命質(zhì)量，帶來巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前西醫(yī)的內(nèi)外科治療雖可改善患者預(yù)后，因其抗栓及抗心律失常藥物常會引起一定的出血及致心律失常的風(fēng)險，導(dǎo)管消融及外科治療尚有頗多臨床問題未明確[2]，仍存在諸多醫(yī)療困境。近年來，中醫(yī)針對心房顫動也開展了大量的研究工作，中醫(yī)藥在治療心房顫動中發(fā)揮著積極作用[3]，心房顫動在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“心悸”“怔忡”等范疇，常以整體論治、個體化辨證用藥等，在穩(wěn)定病情、改善臨床癥狀、提高生命質(zhì)量等方面取得了矚目的成效;因心房顫動病因病機(jī)復(fù)雜多變，缺乏高度統(tǒng)一的認(rèn)識、辨證論治各抒己見、用藥各有所長，經(jīng)驗(yàn)性論治為辨治主流，尚未形成中醫(yī)論治心房顫動的系統(tǒng)、完整、標(biāo)準(zhǔn)的辨治體系，影響其學(xué)術(shù)交流和發(fā)展。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方式，綜合篩選中醫(yī)治療心房顫動的臨床研究文獻(xiàn)，對其數(shù)據(jù)進(jìn)行客觀總結(jié)分析，探索中藥治療心房顫動用藥及配伍規(guī)律，提煉辨治法則，為中醫(yī)臨床治療心房顫動提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 中國知識資源總庫（CNKI）及萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺。

1.2 檢索策略 選取中國知識資源總庫（CNKI），時限1978—2019年，及萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，時限1989—2019年，以“心房顫動”（篇名）、“中醫(yī)”（全文）進(jìn)行檢索，總共檢索出1 763篇相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入以心房顫動（非瓣膜性心房顫動、陣發(fā)性心房顫動、持續(xù)性心房顫動、永久性心房顫動）為主要診斷，并有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評價標(biāo)準(zhǔn)的研究文獻(xiàn)。選取臨床中西結(jié)合隨機(jī)對照研究試驗(yàn)文獻(xiàn)，且觀察組中藥治療有效，對照組西醫(yī)相應(yīng)藥物治療，經(jīng)統(tǒng)計處理后結(jié)論顯示觀察組療效較對照組有明顯優(yōu)勢。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除綜述、會議論文、動物實(shí)驗(yàn)研究、描述性研究、病例報告醫(yī)案、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、例數(shù)小于30的小樣本研究文獻(xiàn)。排除處方不明文獻(xiàn)。排除觀察組在中藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合西醫(yī)治療外的其他治療方法如針灸，而對照組無相應(yīng)針灸治療，治療結(jié)果無法排除其他治療方式影響的文獻(xiàn)。同一作者相同處方發(fā)表兩篇以上，取最新發(fā)表的文獻(xiàn)。排除明顯抄襲嫌疑的文獻(xiàn)。最終共納入74篇文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 將最終篩選后的文獻(xiàn)，采用基礎(chǔ)方隨證加減的，僅錄入基礎(chǔ)方藥物;同一研究中根據(jù)不同證候使用不同處方的，分開錄入。通過Microsoft Excel 2016錄入每個處方及中藥，共納入89張?zhí)幏?，均為湯劑，?28味中藥。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 根據(jù)2015版《中華人民共和國藥典》統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)各處方中出現(xiàn)的中藥名稱，如云苓統(tǒng)一記錄茯苓，生曬參統(tǒng)一為人參等，并依據(jù)處方中藥物出現(xiàn)與否分別賦值1和0，完成心房顫動數(shù)據(jù)庫。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用Microsoft Excel 2016及SPSS 18.0統(tǒng)計軟件對整理的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行中藥頻數(shù)及頻率分析、藥物功效頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻數(shù)及頻率分析 89張復(fù)方包含128味中藥共計頻數(shù)929，出現(xiàn)頻數(shù)≥10的中藥共計28味，其中前十位頻數(shù)從高到低依次為炙甘草、麥冬、五味子、丹參、黃芪、生地黃、棗仁、桂枝、當(dāng)歸、黨參。見表1。

2.2 藥物功效分類 單味藥平均出現(xiàn)頻數(shù)（7.26）=藥物總頻數(shù)（929）/藥物總味數(shù)（128），選取頻數(shù)≥7的藥物共37味，歸納功效分類，共分為9類，累計出現(xiàn)頻數(shù)從高到低前4位功效分別是補(bǔ)氣、寧心安神、活血化瘀、養(yǎng)陰。見表2。

2.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對納入的128味中藥之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行探索，采用數(shù)據(jù)挖掘Apriori算法篩選治療心房顫動的常用中藥及其之間隱含的強(qiáng)關(guān)聯(lián)。本次關(guān)聯(lián)分析中采用支持度及置信度2個重要指標(biāo)衡量其關(guān)聯(lián)性。支持度（support）表示同時包含A和B 2個項(xiàng)集占所有事務(wù)集X的概率;置信度（confidence）表示在包含A的項(xiàng)集D中，同時出現(xiàn)B項(xiàng)集的概率。此次設(shè)定支持度≥20%，置信度≥75%，共篩選出9組常用藥對、9組3味藥組合及2組4味藥組合。結(jié)果顯示麥冬-炙甘草支持度最高，3味藥組合中炙甘草-五味子-麥冬支持度和置信度最高，4味藥組合中五味子-生地黃-麥冬-炙甘草支持度最高。見表3～5。

2.4 聚類分析 是一種多元統(tǒng)計方式，可對納入的樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分類，簡稱群分析[4]。對頻數(shù)≥10高頻藥物使用組間聯(lián)接的系統(tǒng)聚類方法，同時度量標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間選擇平方Euclidean距離，轉(zhuǎn)化值選擇標(biāo)準(zhǔn)化Z得分進(jìn)行統(tǒng)計分析。運(yùn)用相應(yīng)中醫(yī)理論對其進(jìn)行分類，故將28味藥聚為5類。見表6，圖1。

3 討論

心房顫動是臨床常見心律失常之一，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，具有較高的病死率及致殘率[5]。目前心房顫動發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，多認(rèn)為其與肺靜脈觸發(fā)機(jī)制、心房折返運(yùn)動、心房重構(gòu)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、遺傳、炎性反應(yīng)機(jī)制等相關(guān)[5-10]。治療方面西醫(yī)原則主要是控制心室率、節(jié)律控制、抗凝及外科治療，因目前用于心房顫動治療的藥物的局限性及不可避免的致心律失常和出血并發(fā)癥的風(fēng)險，外科手術(shù)的費(fèi)用昂貴且尚有諸多問題有待于解決。中醫(yī)藥在改善患者臨床癥狀及提高生命質(zhì)量方面發(fā)揮了顯著優(yōu)勢。

中醫(yī)目前尚未有明確的心房顫動中醫(yī)病名，因其發(fā)作時主要表現(xiàn)的心慌、胸悶、乏力、頭暈等，脈象多表現(xiàn)為結(jié)、代、散、澀等特點(diǎn)[11]，故將其歸為“心悸”“怔忡”等范疇?！端貑枴て饺藲庀笳摗啡眨骸啊橹缕鋭討?yīng)衣，宗氣泄也”。心房顫動病因復(fù)雜多變，尚無統(tǒng)一定論，不外乎先天稟賦不足、外邪入侵、情志內(nèi)傷、藥物或飲食不當(dāng)所致，病位在心，其與五臟六腑皆相關(guān)，《靈樞·口問》∶“心者，五臟六腑之主也……故悲哀愁憂則心動，心動則五臟六腑皆搖”。臨床醫(yī)家對心房顫動病機(jī)論述頗多，各抒己見，百家爭鳴，辨證用藥，隨著對疾病認(rèn)識深入，目前大多醫(yī)家認(rèn)為本病屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜之證。

本研究對篩選出中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫中醫(yī)治療心房顫動臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜合統(tǒng)計分析，總結(jié)如下。

3.1 高頻用藥、功效分類，體現(xiàn)中醫(yī)辨證法則

通過研究數(shù)據(jù)可知，中醫(yī)治療心房顫動常用藥物有炙甘草、麥冬、五味子、丹參、黃芪、生地黃、棗仁等，根據(jù)功效分類得知補(bǔ)氣、寧心安神、活血化瘀、養(yǎng)陰藥物使用頻次較高。其中補(bǔ)氣藥炙甘草頻數(shù)首位，其性溫、甘，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，可益氣復(fù)脈，調(diào)和諸藥，納入多篇文獻(xiàn)均以炙甘草湯加減治療心房顫動?，F(xiàn)代研究顯示，炙甘草湯可以顯著控制兔子快速心房起搏所引起的心房重構(gòu)及降低大鼠外周血TNF-α水平[12-13]，抑制炎性反應(yīng)遞質(zhì)表達(dá)減少心房纖維化，從而阻止心房顫動。黃芪性甘、微溫，歸肺、脾經(jīng)，可補(bǔ)氣生津養(yǎng)血等，為臨床治療心房顫動常用補(bǔ)氣藥，研究表明黃芪皂苷成分中等劑量或大劑量可以明顯改善心功能指標(biāo)，有抗心力衰竭作用[14]。補(bǔ)陰藥麥冬頻數(shù)次之，其性甘、微苦、微寒，歸心、肺、胃經(jīng)，可養(yǎng)陰生津清心，研究發(fā)現(xiàn)，麥冬內(nèi)所含的皂苷成分可有效降低心律失常發(fā)生率[15]。五味子性甘、酸、溫，歸心、肺、腎經(jīng)，可益氣生津、寧心補(bǔ)腎、固澀收斂?，F(xiàn)代藥理研究顯示，五味子乙素可以減輕心肌梗死后小鼠缺血損傷所致的炎性反應(yīng)，抑制細(xì)胞凋亡，改善心臟功能[16]。炙甘草、五味子、麥冬常配伍體現(xiàn)益氣養(yǎng)陰之效。生地黃性甘，寒，歸心、肝、腎經(jīng)，具有養(yǎng)陰生津，清熱涼血功效。棗仁性甘、酸、平，歸肝、膽、心經(jīng)，得養(yǎng)心安神斂汗生津之效?；钛幹幸缘橹?，其性苦，微寒，歸心、肝經(jīng)，可活血祛瘀，清心除煩，涼血安神，其成分丹參酮Ⅱ-A可以降低心肌鈣離子水平，促進(jìn)心律失?；謴?fù)或改善[17]，并且有抗血小板凝集，抑制血栓形成的作用[18]。結(jié)合高頻藥對組合炙甘草-麥冬-五味子，五味子-丹參-麥冬，炙甘草-人參，麥冬-人參等，可推測本病病機(jī)多以以氣虛、陰虛、瘀血阻絡(luò)為主，體現(xiàn)中醫(yī)針對心房顫動的益氣養(yǎng)陰、寧心安神、活血化瘀為主導(dǎo)的治療法則。

3.2 高頻藥對提煉處方，顯現(xiàn)中醫(yī)辨治目標(biāo)

根據(jù)本研究關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可知，中醫(yī)心房顫動治療與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)心房顫動治療原則雷同，即標(biāo)本結(jié)合，近遠(yuǎn)期獲益兼顧。益氣養(yǎng)陰之生脈散是治療心房顫動的基石方劑。生脈散原方出自金代張?jiān)氐摹夺t(yī)學(xué)啟源》，而后李東垣在《內(nèi)外傷辯惑論》解釋其方義為“氣充脈復(fù)，故名生脈”，三藥合用一補(bǔ)一清一斂，共達(dá)益氣養(yǎng)陰之功，可增強(qiáng)患者整體功能、改善心臟功能，提高患者生命質(zhì)量，亦為治本之方。寧心安神復(fù)脈之炙甘草湯是穩(wěn)定病情的首選方劑?！秱摗け嫣柌∶}癥并治》云：“傷寒，脈結(jié)代，心動悸，炙甘草湯主之”。心房顫動發(fā)作時臨床以心悸、氣短乏力、胸部不適、心煩失眠、坐臥不寧等為主要表現(xiàn)，炙甘草湯寧心復(fù)脈恰可在生脈散益氣養(yǎng)陰治法的基礎(chǔ)上，二者合用，共收氣陰雙補(bǔ)、心血充盈、心神安寧、脈率和緩之功。藥理研究顯示，其提取物可改善心臟及整體營養(yǎng)代謝功能，調(diào)節(jié)傳導(dǎo)功能，降低心臟異位起搏點(diǎn)，對心律失常發(fā)揮一定療效[19]?；钛鍪欠乐顾ㄈ∽儾豢苫蛉钡闹畏āＰ姆款潉优c卒中的長期風(fēng)險增加相關(guān)[20]，腦卒中發(fā)生率占血栓栓塞事件的15% ～33%[21]，是腦卒中的獨(dú)立危險因素。預(yù)防血栓栓塞事件，是心房顫動治療策略中重要環(huán)節(jié)。研究顯示活血化瘀中藥可有抑制血小板聚集的作用[22]，高頻活血藥物有丹參、當(dāng)歸、川芎、赤芍等，體現(xiàn)了中醫(yī)在論治心房顫動中的第3大治法-活血化瘀。中醫(yī)認(rèn)為氣血關(guān)系密切，氣為血之帥，氣行血行，氣虛、氣滯則血瘀;在益氣養(yǎng)陰、寧心安神的基礎(chǔ)上加用活血化瘀之品，既可攝血減少活血導(dǎo)致出血之弊，又可使心脈暢行而預(yù)防栓塞發(fā)生，利而少弊。可適于抗凝但又不能耐受抗凝西藥或出血風(fēng)險極高的心房顫動患者。

3.3 特殊中藥靈活專用

在辨證論治益氣養(yǎng)陰、寧心安神、活血通脈的基礎(chǔ)上，輔助使用現(xiàn)代研究具有抗心律失常中藥，有助于病癥兼顧、標(biāo)本兼治、提高療效的作用。高頻藥中苦參、甘松、延胡索經(jīng)現(xiàn)代藥理研究證實(shí)有改善心律失常之功，苦參性苦寒，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經(jīng)，功效清熱燥濕，殺蟲利尿，經(jīng)研究證明其可以延長心房心室不應(yīng)期，減慢心室率[23]。甘松性甘溫，歸脾胃經(jīng)，功效理氣止痛，開郁醒脾，研究顯示其可以阻止多膜離子通道，改變動作電位，對抗心律失常[24]。延胡索性辛、苦、溫，歸肝脾經(jīng)，可活血行氣止痛，其成分延胡索堿可延長有效不應(yīng)期及動作電位，作用鈣離子通道，同時保護(hù)心功能，改善心肌缺血，起到抗心律失常作用[25]。

3.4 聚類分析歸納心房顫動組方規(guī)律及證型

通過對核心藥物的聚類分析，結(jié)合中醫(yī)理論大致分為5類，對其進(jìn)行歸納總結(jié)，推測其相應(yīng)的證型，以供參考。類一包含桃仁、紅花、赤芍、川芎、太子參，諸藥配伍可得補(bǔ)氣活血，適用氣虛血瘀型。類二五味子、麥冬、炙甘草、人參、生地黃，諸藥配伍得益氣養(yǎng)陰復(fù)脈之功，適用氣陰兩虛型。類三龍骨、牡蠣、白芍、桂枝，諸藥配伍得溫陽安神之功，適用心陽不振型。類四柏子仁、當(dāng)歸、黨參、棗仁、白術(shù)、茯苓、黃芪，諸藥配伍可得補(bǔ)益氣血安神之效，適用氣血虧虛型。類五延胡索、苦參、丹參、半夏、黃連、瓜蔞、甘松，可由小陷胸湯化裁而來，諸藥配伍得清熱化痰，理氣活血之功，有研究表明，小陷胸湯可以顯著降低心房顫動患者血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體水平，防止血栓形成，適用痰熱蘊(yùn)結(jié)型[26]。因聚類分析數(shù)據(jù)結(jié)果的局限性，其用藥規(guī)律的篩選及證型的歸納仍需進(jìn)一步的探討。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘分析方法，探討了中醫(yī)藥治療心房顫動的用藥規(guī)律，其高頻藥物有炙甘草、麥冬、五味子、丹參、黃芪等，核心藥對為麥冬-炙甘草、炙甘草-五味子-麥冬，涵蓋方劑以生脈散、炙甘草湯加減為主。依據(jù)以上治療心房顫動方藥，總結(jié)中醫(yī)對心房顫動病機(jī)認(rèn)識，可知?dú)怅巸商摓樾姆款潉影l(fā)病之本，心神不寧、虛火擾心是導(dǎo)致心房顫動證候的元兇，血液瘀滯則是心房顫動繼發(fā)卒中的啟動環(huán)節(jié)，故而治療心房顫動益氣養(yǎng)陰為根本、養(yǎng)心安神寧其癥、活血化瘀防其變，則應(yīng)是中醫(yī)心房顫動治療的主法。本研究可為臨床中醫(yī)藥治療心房顫動提供一定的理論及數(shù)據(jù)支持，但因?qū)儆诨仡櫺匝芯?，納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)有限，難以全面反映其治療心房顫動的真實(shí)全貌，仍需大數(shù)據(jù)、多中心、高質(zhì)量的數(shù)據(jù)挖掘和前瞻性的臨床研究，深入探討中醫(yī)治療心房顫動的理法方藥和用藥規(guī)律，為心房顫動患者的醫(yī)療增添更為確鑿的真實(shí)依據(jù)。

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（2019-06-10收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目（81703890）作者簡介：張藝楠（1991.11—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中西醫(yī)臨床心血管，E-mail：jyzynan@163.com通信作者：侯丕華（1962.01—），女，碩士，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合心血管，E-mail：houpihua@sina.com