利用格氏試劑中間體制備吡啶甲醛研究

廖連燕，王曉忠，張偉亞，李饒，李京津

（河北民族師范學院，河北 承德 067000）

吡啶甲醛可以用作吡啶官能團衍生物合成的重要中間體，在醫(yī)藥[1]、化工[2]領域都有廣泛用途，例如2-吡啶甲醛衍生物可用于合成一些具有特定用途的席夫堿配體[3]。吡啶甲醛的合成方法主要是以甲醇吡啶為原料的氧化法[4]，以甲基吡啶為原料的氧化法[5]，以乙烯基吡啶為原料的氧化法[6]，以吡啶甲酸酯為原料的還原法[7]等。這些方法各具特點，被運用到實際生產和科研中。但它們還存在一些不足之處，如高溫高壓等劇烈反應條件、需要使用貴金屬催化劑、有的反應的產率較低等。

一般而言，格氏試劑與產物醛基容易發(fā)生反應，利用格氏試劑制備醛不易實現(xiàn)。但利用格氏試劑交換法得到的吡啶格氏試劑活性較低，控制反應在較低的溫度下進行，且使與格氏試劑反應的另一個原料過量，有可能促成這一制備路線的實現(xiàn)。

本文嘗試采用2-溴吡啶和3-溴吡啶為原料，先分別與iPrMgCl（異丙基氯化鎂）進行格氏試劑交換反應，生成2-吡啶氯化鎂和3-吡啶氯化鎂，再分別與過量DMF（N,N-二甲基甲酰胺）反應生成2-吡啶甲醛和3-吡啶甲醛。通過反應條件的優(yōu)化，最終得到兩步反應的總產率為68%～76%。

圖1 反應路線

在第一步原料的選取上，氯代吡啶活性過低，碘代吡啶價格較高，因此選擇溴代吡啶作為反應產物?？紤]原料成本，以2-溴吡啶為例，某國產試劑品牌2-溴吡啶價格為￥119/100g，同品牌2-吡啶甲醛為￥285/100g，原料的價錢明顯低于產物；在需要一些結構復雜且不含活潑氫官能團的吡啶甲醛時，該合成方法更凸顯優(yōu)勢。并且該方法反應步驟簡單，條件相對溫和，反應速度快，實驗室條件下容易制得產物。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

2-溴吡啶、3-溴吡啶、2,5-二溴吡啶、2,6-二溴吡啶、異丙基氯（iPrCl）、鎂屑，分析純，上海阿拉丁生化股份有限公司；四氫呋喃（THF）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氯甲烷、乙醚、鹽酸，分析純，天津市科密歐化學試劑有限公司。

Tensor 27 型傅里葉變換紅外光譜，BRUKER(北京)科技有限公司；核磁共振儀（Bruker-400MHz）瑞士Bruker 公司；熔點儀，上海儀電物理光學儀器有限公司；RE-52AAA 旋轉蒸發(fā)器，上海嘉鵬科技有限公司；SHB-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵，鄭州杜甫儀器廠。

1.2 合成方法

根據所設計的合成路線，反應共分兩步，此外還有iPrMgCl 制備和濃度滴定步驟。所有反應須在無水無氧條件下進行，實驗采用氬氣保護。

1.2.1 異丙基氯化鎂（iPrMgCl）的制備

氬氣保護下，向100 mL 的三口瓶中加入鎂屑（1.5 g，60 mmol）和5 mL THF，攪拌下加入0.5 mL異丙基氯，向反應瓶中加入1～2 粒碘單質，微微加熱至碘單質的顏色迅速消失，溶液大量冒泡，此時反應被引發(fā)。水浴冷卻使反應體系溫度降至25～30 ℃，緩慢滴加剩余異丙基氯（50 mmol,2.4 mL）的25 mL THF 溶液，滴畢密封室溫下攪拌2 h待用。

1.2.2 異丙基氯化鎂（iPrMgCl）濃度的滴定

氬氣保護下，向25 mL 的三口瓶中加入0.254 g I2和3～5 mL 飽和無水LiCl 的THF 溶液，用2 mL 注射器吸取已制備好的iPrMgCl 的THF 溶液，在0 ℃緩慢滴加至棕色剛好褪去至無色，記下所消耗iPrMgCl 溶液的體積V mL，則格氏試劑的濃度為1/V mol/L。

1.2.3 吡啶甲醛的制備（以2-吡啶甲醛為例）

氬氣保護下，向250 mL 的四口瓶中加入6.3 g（40 mmol）2-溴吡啶和60 mL THF，冰水浴將反應體系溫度降至15～20 ℃，滴入44 mmol 的iPrMgCl的THF 溶液，TLC 跟蹤至反應完全，得到黃色不透明體系。接著冰鹽浴保持體系溫度在0 ℃條件下，緩慢滴入DMF (3.1 mL)/THF (20 mL) 混合液，TLC跟蹤至反應至結束。將反應液倒入40 mL 10%的鹽酸溶液中淬滅反應，再逐滴加入飽和碳酸鈉溶液使反應液pH 值上升至8～9，用旋轉蒸發(fā)儀減壓蒸餾除去大部分THF，剩下的混合物用乙醚萃取3 次（50 mL×3），合并所得有機相，無水硫酸鈉干燥，脫除溶劑后得粗品，柱色譜純化得到淺黃色油狀液體2-吡啶甲醛。

3-溴吡啶、2,5-二溴吡啶、2,6-二溴吡啶用同樣的方法反應制得相應的吡啶甲醛。

1.3 產物結構測定

2-吡啶甲醛：產率68%，油狀液體；IR：2 808、1 708、1 590 cm-1；1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：10.09 (s,1H),8.8-8.79 (d,J=4.7 Hz,1H),7.98-7.96 (d,J=8.3 Hz,1H),7.90-7.88 (t,J=7.7 Hz,1H),7.55-7.51 (m,1H)。

3-吡啶甲醛：產率70%，油狀液體；IR：2 839、1 699、1 588、700 cm-1；1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：10.14 (s,1H),9.10 (s,1H),8.87 (d,J=8.6 Hz,1H),8.20 (d,J=8.8 Hz,1H),7.54-7.50 (m,1H)。

6-溴-3-吡啶甲醛：m.p.101～103 ℃；IR：3 055、1 695 cm-1；1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：10.10 (s,1H),8.83 (d,J=2.0 Hz,1H),8.01 (dd,J=8.0 Hz,J=2.0 Hz,1H),7.69 (d,J=8.0 Hz,1H)。

6-溴-2-吡啶甲醛：m.p.76～78 ℃；IR：3 040、1 700 cm-1；1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：10.00(d,J=0.7 Hz,1H),7.93(dd,J=6.7,J=1.7 Hz,1H),7.8-7.67(m,2H)。

結構數據與文獻報道相一致，產物結構確認。

2 結果與討論

2.1 格氏試劑交換反應溫度對于反應效果的影響

在進行格氏試劑交換反應時，采用不同反應溫度對于反應最后產率的影響如下。

表1 格氏試劑交換反應溫度對于反應效果的影響

本組實驗2-溴吡啶的用量是40 mmol，iPrMgCl（1.2 mol/L）的用量是44 mmol，反應時間是2 h，產率是2-吡啶甲醛的分離產率。

表1的數據表明，對于2-溴吡啶的交換反應來說，不同溫度對于反應最后產率的結果有顯著影響。在較低溫度下，反應產率降低有可能是交換反應未能進行完全；在較高的反應溫度下有可能發(fā)生了格氏試劑自身偶聯(lián)副反應，2-溴吡啶的格氏試劑交換反應最適合的溫度是25 ℃。

2.2 iPrMgCl 溶液濃度對于交換反應的影響

在進行格氏試劑交換反應時，iPrMgCl 溶液的濃度同樣影響反應的產率，其結果如下。

表2 iPrMgCl 溶液濃度對于交換反應的影響

本組實驗2-溴吡啶的用量是40 mmol，iPrMgCl的用量是44 mmol，反應時間是2 h，溫度是25 ℃，產率是2-吡啶甲醛的分離產率。

通過表2可以看到，iPrMgCl 溶液濃度對于反應體系的活性具有較大的影響，在iPrMgCl 溶液濃度為0.5 mol/L 時，交換反應幾乎不發(fā)生；iPrMgCl 溶液濃度為1.2 mol/L 時，能獲得較高的產率。iPrMgCl濃度更高時，發(fā)生了iPrMgCl 溶液飽和析出灰色固體的情況，導致轉移和滴加的過程中有部分損耗。

2.3 不同反應底物的產率及反應的選擇性討論

對于不同的溴代吡啶產物，其最終的反應產物、產率結果如下。

表3 不同反應底物的產物和產率

本組實驗溴代吡啶的用量是40 mmol，iPrMgCl（1.2 mol/L）的用量是44 mmol，產率是最后吡啶甲醛分離產率。

表3結果表明，3-溴吡啶的產率比2-溴吡啶產率略高。對于2,5-二溴吡啶，β位（3 或5 位）的溴的活性顯著高于α位（2 或6 位），反應選擇性地發(fā)生在β位。這是由于吡啶β碳原子的電子云密度高于α碳原子的密度，3-溴吡啶的反應活性比2-溴吡啶高也緣于此。2,6-二溴吡啶也能得到較高的產率，除了因為雙格氏試劑不可能產生，且吡啶格氏試劑的活性也相對較低，自身偶聯(lián)也不易發(fā)生。

3 結 論

以溴代吡啶為原料，通過交換法制備的吡啶格氏試劑作為中間體，與過量DMF 反應制備吡啶甲醛類化合物，反應產率中等至較好，路線可行；進行格氏試劑交換反應時，反應溫度20～25 ℃、iPrMgCl溶液濃度為1.2 mol/L 是最佳反應條件；與DMF 反應時，反應溫度應控制在0 ℃左右，3-溴吡啶比2-溴吡啶活性略高，α位和β位同時存在取代溴時，反應選擇性地發(fā)生在β位；該方法反應步驟少，速度快，條件相對溫和，反應過程需要無水無氧條件在實驗室條件下比較容易達到，適合進行底物量較大的合成。

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聯(lián)系人：梁吉艷

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