月份和妊娠時(shí)期對(duì)妊娠期維生素D影響的混合線性模型分析

程萊 陳計(jì)剛 王志堅(jiān)

【摘 要】 目的：確定月份、孕期（妊娠早期和妊娠晚期）對(duì)妊娠期維生素D（Vit D）的影響效應(yīng)，以及妊娠期Vit D大體變化趨勢(shì)。方法：選取2017年4月至2018年3月一年周期內(nèi)在本院產(chǎn)檢和分娩的單胎妊娠孕婦作為研究對(duì)象，在妊娠早期行25-羥維生素D[25-（OH） D]水平檢測(cè)孕婦2839例，在妊娠晚期行25-（OH） D水平檢測(cè)孕婦1536例，妊娠早期和妊娠晚期同時(shí)行25-（OH） D檢測(cè)孕婦985例。分析：1）一年內(nèi)同月份妊娠早期和妊娠晚期孕婦血25-（OH） D水平情況;2）一年內(nèi)同一孕婦妊娠早期和妊娠晚期25-（OH） D水平混合線性模型分析。結(jié)果：1）一年的周期內(nèi)，相同月份的妊娠早期和妊娠晚期25-（OH） D水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;2）孕期（妊娠早期和妊娠晚期）對(duì)25-（OH） D水平無(wú)顯著影響（F=3.173，P=0.075），月份對(duì)25-（OH） D水平的影響是顯著性的（F=37.068，P=0.000）。結(jié)論：在妊娠過(guò)程中，妊娠期Vit D水平在妊娠早期和妊娠晚期并無(wú)顯著變化，對(duì)妊娠期Vit D水平產(chǎn)生重要影響的是月份，應(yīng)鼓勵(lì)妊娠女性在妊娠期間多參加戶外活動(dòng)，進(jìn)行Vit D補(bǔ)充時(shí)，可根據(jù)月份調(diào)整Vit D的劑量。

【關(guān)鍵詞】 混合線性模型;維生素D;25-羥維生素D;妊娠

文章編號(hào)：WHR201908159

[Abstract] Objective：To determine the influential effect of month， pregnancy period （early and late pregnancy） on vitamin D and the general trend of vitamin D during pregnancy. Methods： Single pregnant women who received routine prenatal examination and delivered in our hospital during the one-year cycle from April 2017 to March 2018， were selected as research objects， the level of 25-hydroxyvitamin D[25-（OH）D] were tested. There were 2839 pregnant women in the early pregnancy and 1536 pregnant women in the late pregnancy. The 25-（OH）D levels of 985 pregnant women were tested simultaneously in the early and late pregnancy. Analysis： 1）the blood levels of 25-（OH） D in pregnant women of the same month in the early and late pregnancy; 2） mixed linear model analysis of 25-（OH） D levels in the early and late pregnancy of the same pregnant woman. Results： 1） There was no significant difference in 25-（OH） D levels between the early and late pregnancy in the same month（P>0.05）. 2）Pregnancy period （early and late pregnancy） had no significant effect on 25-（OH） D level （F=3.173， P=0.075）， the month had a significant effect on 25-（OH） D level （F=37.068， P=0.000）. Conclusion： During pregnancy， vitamin D level has no significant change in the early and late stages of pregnancy， the month has an important impact on vitamin D. Pregnant women should be encouraged to participate in outdoor activities during pregnancy， and the dose of Vitamin D Supplementation can be adjusted according to the month.

[Key words]Mixed linear model;Vitamin D;25-hydroxyvitamin D;Pregnancy

維生素D（Vit D）是一種脂溶性類固醇激素，是調(diào)節(jié)鈣磷代謝的重要激素。人體內(nèi)大部分Vit D由陽(yáng)光紫外線照射轉(zhuǎn)化而成，因此光照對(duì)人體Vit D水平有著至關(guān)重要的影響。在妊娠期，由于妊娠的不同時(shí)期分別處于不同的月份，使得妊娠女性在妊娠的不同時(shí)期所接受到的光照條件也不盡相同，從而為研究妊娠期Vit D水平的變化趨勢(shì)帶來(lái)了困惑。目前關(guān)于妊娠期Vit D在孕期變化的研究結(jié)果不一致，鑒于此原因，本文作者通過(guò)混合線性模型的方法分析月份和妊娠時(shí)期（妊娠早期和妊娠晚期）對(duì)妊娠期Vit D水平的影響效應(yīng)，確定妊娠期Vit D水平的大體變化趨勢(shì)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

收集2017年4月至2018年3月一年周期內(nèi)在本院定期產(chǎn)檢和分娩的單胎妊娠孕婦作為研究對(duì)象。在妊娠早期行25-羥維生素D[25-（OH） D]水平檢測(cè)孕婦2839例，在妊娠晚期行25-（OH） D水平檢測(cè)孕婦1536例，妊娠早期和妊娠晚期孕婦的年齡和孕前體質(zhì)量指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在妊娠早期和妊娠晚期均行25-（OH） D水平檢測(cè)的孕婦985例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）單胎妊娠;2）年齡>18歲;3）Vit D補(bǔ)充量<200IU/d。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）雙胎或多胎妊娠;2）已知代謝性骨疾病或有慢性疾病相關(guān)的骨骼異常（如：腎臟或肝臟疾?。?3）當(dāng)前服用藥物可能干擾Vit D代謝（如：抗驚厥藥物、抗結(jié)核藥物）;4）胎兒畸形;5）腎結(jié)石;6）甲狀腺及甲狀旁腺功能異常;7）既往有高血壓、糖尿病、妊娠期糖尿病等其他內(nèi)分泌疾病。

1.2 孕期25-（OH） D的檢測(cè)

分別于妊娠10～12周建卡產(chǎn)檢時(shí)和妊娠晚期入院分娩時(shí)抽取肘靜脈血5mL，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法（羅氏公司E602機(jī)器及配套試劑）測(cè)定血25-（OH） D水平。并對(duì)25-（OH） D水平進(jìn)行分級(jí)：<20ng/mL為25-（OH） D缺乏;20～30ng/mL為25-（OH） D不足;>30ng/mL為足量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，用t進(jìn)行檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗(yàn)。采用混合線性模型分析月份和妊娠時(shí)期對(duì)25-（OH） D水平的影響效應(yīng)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一年內(nèi)同月份妊娠早期和妊娠晚期孕婦血25-（OH） D水平情況分析

在2017年4月至2018年3月一年周期內(nèi)，妊娠早期行25-（OH） D水平檢測(cè)孕婦共2839例，妊娠晚期行25-（OH） D水平檢測(cè)孕婦共1536例。在此一年的周期內(nèi)，相同月份的妊娠早期和妊娠晚期25-（OH） D水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），其中夏季（7、8、9月）25-（OH） D水平明顯高于冬季（1、2、3月）25-（OH） D水平（P<0.05）。各月份25-（OH） D具體水平情況詳見(jiàn)表1。

在上述一年周期內(nèi)，在妊娠早期人群中，25-（OH） D總體缺乏率為65%（1841/2839），總體不足率為28%（809/2839），總體足量率為7%（189/2839）。在妊娠晚期人群中，25-（OH） D總體缺乏率為63%（974/1536），總體不足率為28%（429/1536），總體足量率為9%（133/1536）。妊娠早期和妊娠晚期25-（OH） D水平一年周期內(nèi)總體分級(jí)情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），若分級(jí)情況按照各個(gè)月份進(jìn)行比較，這種分級(jí)差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.2 同一孕婦妊娠早期和妊娠晚期25-（OH） D水平混合線性模型分析

在2017年4月至2018年3月期間內(nèi)，共有985例孕婦同時(shí)在妊娠早期和妊娠晚期行25-（OH） D水平檢測(cè)，通過(guò)混合線性模型固定效應(yīng)檢驗(yàn)分析月份和孕期（妊娠早期和妊娠晚期）對(duì)25-（OH） D水平的影響，結(jié)果顯示：孕期（妊娠早期和妊娠晚期）對(duì)25-（OH） D水平無(wú)顯著影響（F=3.173，P=0.075），月份對(duì)25-（OH） D水平的影響是顯著性的（F=37.068，P=0.000）。詳見(jiàn)表2。

3 討論

Vit D是一種脂溶性類固醇激素，除少部分經(jīng)食物獲取外，大部分由皮下的7-脫氫膽固醇在陽(yáng)光紫外線照射下轉(zhuǎn)化而成，因此光照條件對(duì)人體內(nèi)Vit D水平有著至關(guān)重要的影響。吸收入血的Vit D與Vit D結(jié)合蛋白相結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，在25-羥化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?5-（OH） D，然后25-（OH） D又在腎臟1α-羥化酶催化下，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為具有很強(qiáng)生理活性的1，25-羥維生素D[1，25-（OH）2 D][1]。25-（OH） D是Vit D在人體內(nèi)主要儲(chǔ)存形式，半衰期約21d，其檢測(cè)不受進(jìn)食和生理節(jié)律的影響;1，25-（OH）2 D半衰期為4～6h，雖較穩(wěn)定，但血中濃度低，僅為25-（OH） D的千分之一，同時(shí)由于測(cè)定方法難以標(biāo)準(zhǔn)化，易受外源性因素影響，檢測(cè)難度和誤差遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于25-（OH） D，故在本研究中我們也使用檢測(cè)25-（OH） D水平來(lái)反映妊娠期女性Vit D的營(yíng)養(yǎng)狀況[2]。

在妊娠期，礦物質(zhì)代謝發(fā)生生理性變化，胎兒在宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育大約至少需要30g鈣的積累才能滿足自身正常的骨骼發(fā)育，這種變化從孕早期開(kāi)始，在孕晚期達(dá)到高峰，這部分鈣的來(lái)源依賴于母體[3]，Vit D是調(diào)節(jié)鈣磷代謝的重要激素，在此過(guò)程中起著重要的作用。此外許多研究還認(rèn)為，妊娠期Vit D的缺乏、不足與妊娠期糖尿病[4]、妊娠期高血壓疾病[5]、早產(chǎn)[6]等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生存在著一定的相關(guān)性。但在當(dāng)前，孕期Vit D的缺乏和不足在全球范圍內(nèi)是一個(gè)普遍存在的問(wèn)題，被研究者所公認(rèn)。荷蘭一個(gè)大樣本的列隊(duì)研究中[7]，測(cè)量了7256位孕20周左右孕婦血25-（OH） D水平情況，其中有26%的孕婦25-（OH）D水平<10ng/mL，為嚴(yán)重缺乏狀況。在一個(gè)系統(tǒng)性回顧分析中[8]，即使在陽(yáng)光燦爛的地中海區(qū)域，孕期Vit D缺乏發(fā)生率仍高達(dá)23%～90%，孕期Vit D不足發(fā)生率為9%～41%。而Vit D缺乏和不足在發(fā)展中國(guó)家的形勢(shì)則更為嚴(yán)峻，例如曾有報(bào)道在我國(guó)浙江地區(qū)，孕晚期Vit D缺乏和不足者竟高達(dá)88.8%[9]。在本研究中，2017年4月至2018年3月一年的周期內(nèi)，妊娠早期和妊娠晚期孕婦Vit D總體缺乏和不足率分別為93%和91%;而在光照時(shí)間和強(qiáng)度更少的冬季（1、2、3月），這種狀況更為驚人，妊娠早期和妊娠晚期孕婦的Vit D缺乏率近乎100%，且體內(nèi)Vit D水平更低，因此在冬季更要鼓勵(lì)孕婦戶外活動(dòng)和重視Vit D的補(bǔ)充。

鑒于Vit D對(duì)妊娠期的重要性和妊娠人群中普遍缺乏、不足的現(xiàn)狀，故孕期補(bǔ)充外源性Vit D制劑成為近年來(lái)臨床工作中十分重視的內(nèi)容，但是目前對(duì)于何時(shí)補(bǔ)充和補(bǔ)充多大劑量的Vit D、以及補(bǔ)充Vit D有效性和安全性等方面并無(wú)確定性結(jié)論。同時(shí)在補(bǔ)充Vit D時(shí)，明確妊娠期Vit D在孕期的變化趨勢(shì)，為妊娠期Vit D補(bǔ)充的個(gè)體化選擇和劑量調(diào)整提供參考，也是臨床所關(guān)注的問(wèn)題。

由于光照對(duì)人體內(nèi)Vit D水平有著至關(guān)重要的影響，而妊娠的不同時(shí)期分別處于不同的月份，使得妊娠女性在妊娠的不同時(shí)期所接受到的光照條件也不盡相同，這為研究妊娠期Vit D水平的變化帶來(lái)了困難。目前關(guān)于妊娠期Vit D水平在孕期變化的研究結(jié)果并不一致。有研究認(rèn)為[10]，從妊娠早期開(kāi)始，25-（OH） D水平便呈增加趨勢(shì)，孕早期25-（OH） D水平要顯著低于孕中期和孕晚期水平;Kassai等[8]研究則認(rèn)為，與孕早期25-（OH） D水平相比，孕晚期可增加兩倍。國(guó)內(nèi)的Zhang等[11]研究認(rèn)為血25-（OH） D水平在孕期呈不斷下降趨勢(shì)。而Ritchie等[12]研究卻認(rèn)為在非孕期、孕期和哺乳期25-（OH） D水平并無(wú)明顯差異。上述研究結(jié)果不一致，可能的原因是：1）未將妊娠時(shí)期（如：妊娠早、中、晚期）所處的月份因素考慮在內(nèi)，不同月份的光照條件是不同的，如果在比較不同妊娠時(shí)期25-（OH） D水平時(shí)，僅將不同月份內(nèi)的25-（OH） D水平進(jìn)行簡(jiǎn)單的均值比較，必然會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果的不一致;2）未對(duì)同一孕婦整個(gè)孕期的Vit D變化情況進(jìn)行分析，由于每個(gè)孕婦的基礎(chǔ)（孕前）Vit D水平、飲食和戶外活動(dòng)等生活習(xí)慣均有不同，若不對(duì)同一孕婦整個(gè)孕期的Vit D水平進(jìn)行縱向分析，也會(huì)影響對(duì)孕期維生素D水平變化的判斷。

在本研究中，為克服上述問(wèn)題，筆者先對(duì)一年周期內(nèi)相同月份內(nèi)妊娠早期和妊娠晚期不同人群的25-（OH） D水平進(jìn)行橫向比較，發(fā)現(xiàn)在相同月份內(nèi)，妊娠早期和妊娠晚期不同人群的25-（OH）D水平和分級(jí)情況并無(wú)差異，同普遍的研究一樣，光照條件好的月份25-（OH） D水平明顯較高，這初步說(shuō)明妊娠期Vit D水平在妊娠早期和妊娠晚期并無(wú)明顯變化，月份是妊娠期Vit D水平的影響因素。上一部分的研究，針對(duì)的是不同人群25-（OH） D水平情況，為了排除不同人群基礎(chǔ)Vit D水平和生活習(xí)慣的差異，并為了進(jìn)一步確定月份和妊娠時(shí)期對(duì)妊娠期Vit D水平的影響效應(yīng)，筆者選取了985例在妊娠早期和妊娠晚期同時(shí)行25-（OH） D檢測(cè)的孕婦，這些孕婦25-（OH） D的特點(diǎn)為同一個(gè)體在妊娠不同時(shí)期（妊娠早期和妊娠晚期）縱向地重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)，從而將同一個(gè)體孕期的25-（OH） D變化納入研究。通過(guò)混合線性模型固定效應(yīng)檢驗(yàn)分析得出，妊娠時(shí)期（妊娠早期和妊娠晚期）對(duì)25-（OH） D水平并無(wú)顯著影響效應(yīng)（F=3.173，P=0.075），而月份對(duì)妊娠期25-（OH） D水平有著顯著的影響效應(yīng)（F=37.068，P=0.000），這也說(shuō)明妊娠時(shí)期對(duì)孕期25-（OH） D水平并無(wú)影響，孕期25-（OH） D水平的變化主要原因是月份的改變，從而進(jìn)一步證實(shí)了上一部分的研究結(jié)果。

綜上所述，通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)，在整個(gè)妊娠過(guò)程中，妊娠期Vit D水平在妊娠早期和妊娠晚期并無(wú)顯著變化，對(duì)妊娠期Vit D水平產(chǎn)生重要影響的是月份（光照條件），因此應(yīng)該鼓勵(lì)妊娠女性在妊娠期間多參加戶外活動(dòng)，降低Vit D缺乏和不足的概率;在進(jìn)行Vit D補(bǔ)充時(shí)，可根據(jù)月份調(diào)整Vit D的劑量。

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