口服固體制劑的工藝研發(fā)方法應(yīng)用初探

陳麗

【摘 ?要】固體口服劑型是最為常見的藥物制劑，包括膠囊、片劑等類型，要想得到一款高質(zhì)量的口服固體制劑，需要經(jīng)歷復(fù)雜的研發(fā)過程，很多化合物由于溶解度、滲透度等因素的影響，制劑難度相對較高，這也阻礙了口服藥物的制劑工作?，F(xiàn)階段，醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展迅速，臨床上對于藥物的需求量也在穩(wěn)步提升，人們開始將目光放在這些制劑難度較高的化合物上，希望得到口服制劑，為臨床治療提供幫助，同時也可以為患者提供便利。本文主要圍繞著口服固體制劑的工藝研發(fā)方法應(yīng)用展開研究，包括研究思路、驗證方法、研發(fā)方法等內(nèi)容。

【關(guān)鍵詞】口服固體制劑;工藝研發(fā);方法應(yīng)用

較其他制劑類型相比，口服固體制劑優(yōu)勢眾多，包括穩(wěn)定性強、成本低、攜帶方便等。同時，口服固體制劑涉及到更為復(fù)雜的工藝步驟，要添加多種輔料，這就需要加強對工藝過程的研究，從多方面測試制劑，才能達到國家相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。

1藥物處方工藝的研究驗證

1.1處方篩選及研究

處方篩選是比較關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，需要結(jié)合說明書、質(zhì)控指標(biāo)、工藝特點等方面，經(jīng)過合理的對比研究，才能篩選出最適合的處方，篩選過程還要注意研究各項數(shù)據(jù)。同時，還要深入了解產(chǎn)品，確定其活性成分性質(zhì)，選擇適合的輔料，要注意不能和關(guān)鍵成本產(chǎn)生沖突，關(guān)注輔料選擇是否合理，參考文獻及處方信息，確認(rèn)其相容性，最后還要考察其穩(wěn)定性，確認(rèn)輔料選擇是否合理。

1.2工藝研究過程

工藝研究的主要目的就是通過確定工藝研究的關(guān)鍵步驟、參數(shù)，從而對工藝工程實施更好的控制，以便為后續(xù)驗證工藝工作奠定基礎(chǔ)。生產(chǎn)工藝變更時，需要將變更內(nèi)容作為研究重點，變更內(nèi)容中包括生產(chǎn)工藝整體進行研究、變更。處方變更的同時有可能會發(fā)生工藝調(diào)整，還需要提供研究數(shù)據(jù)。另外還需要合理設(shè)置固體口服制劑工藝研究的考察指標(biāo)，將產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)作為考察標(biāo)準(zhǔn)的同時，還需要對中間控制指標(biāo)結(jié)合制劑特點進行設(shè)置。

2項目研發(fā)前期準(zhǔn)備工作

2.1產(chǎn)品調(diào)研

在完成立項報告以后，需要在專門的平臺上檢索知識產(chǎn)權(quán)，避免出現(xiàn)侵權(quán)行為，然后按照國家法律要求確立新的知識產(chǎn)權(quán)。接下來，還要展開文獻檢索，主要圍繞著工藝設(shè)計、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面，在條件允許時，還可以在相關(guān)部門注冊，或者獲取進口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2.2參比制劑采購

采購參比制劑是遵循以下原則：一是選擇本地或者進口的藥物，要挑選原研產(chǎn)品。二是在沒有獲得原研產(chǎn)品的時候，則可以條選擇一些發(fā)達國家出產(chǎn)的藥物，這些國家生產(chǎn)的同品種仿制產(chǎn)品質(zhì)量更優(yōu)，特別是這類產(chǎn)品已經(jīng)進入我國時。三是無法獲得上述要求的參比制劑時，可以選擇主流產(chǎn)品，要注意立題是否合理，確保合理的基礎(chǔ)上比對各類產(chǎn)品，才能得到質(zhì)量最佳的產(chǎn)品。

2.3采購輔料

在采購輔料時，要調(diào)查清楚我國實際的輔料應(yīng)用情況，同時還要深入研究原研藥品，可以向廠家索要一些小樣，采用實驗分析法，選擇質(zhì)量最佳的生產(chǎn)廠家，對于已經(jīng)存儲的輔料，可以直接向生產(chǎn)部門申請，對于沒有的輔料，則要提供一系列的文件。

3口服固體制劑的工藝方法應(yīng)用

3.1確定原輔料

在檢查原輔料時，要結(jié)合調(diào)研信息展開研究，選擇穩(wěn)定高效的原料，一般情況下，對于輔料的要求相對較低。要動用所有手段查找出原研藥的處方，如果選擇相同廠家生產(chǎn)的同批次輔料，就不需要額外檢驗原料與輔料是否相容，可以省略該步驟，如果輔料與原料處方差異較大時，或者采用原輔料基礎(chǔ)上額外增設(shè)其他輔料時，則要關(guān)注原料與輔料是否相符，不可以省略該步驟，否則會埋下巨大的一暖問題。此外，也可以開展輔料相容試驗，主要為了測試輔料之間是否存在新的問題，將藥物穩(wěn)定性作為指導(dǎo)依據(jù)，嚴(yán)格按照要求操作。

3.2原料與輔料的相容性研究

首先稱取適量的輔料，分別測試不同條件下輔料是否穩(wěn)定，包括高溫、高濕等，還可以控制試驗時間，才能更容易分析出藥物形狀，判斷藥劑的變化情況。在條件允許時，還可以分離原料及輔料，采取平行對照試驗的方法，對藥物性狀進行判斷。如果實驗前完全不了解原料性狀，或者是僅僅依靠文獻查證，即便是說用的配比及原輔料與原處方相同，那么原輔料容性的檢也不能略。因為所選用的生產(chǎn)廠家無法保證一致，細微的配比不同也會導(dǎo)致形狀等的差異。

3.3處方的篩選

此過程建立在完成了試驗原料與輔料的相容性的檢測之后，此時己經(jīng)對藥剤的性狀等有了一定的了解。首先，參照相關(guān)的資料，如《藥用輔料大全》等，以常規(guī)的輔料用量及工藝制成處方藥劑，依照口服固體制劑的硬度、脆度以及水分含量等基本性能為初步選擇藥物的依據(jù)，選擇與原處方匹配的藥劑組合。其次，對所選擇出來的幾種性能與原處方相同的樣方進行測定，利用實驗制配制出介質(zhì)溶出曲線的測定，在與原輔料性狀対比的基礎(chǔ)上找到差距，分析差異的原因，并利用調(diào)節(jié)原輔料用量的方法讓溶出曲線與原處方一致。最后，利用諸如制粒轉(zhuǎn)速、干溫度等試樣的關(guān)鍵工參數(shù)確定生產(chǎn)的工藝。

3.4檢驗生產(chǎn)產(chǎn)品

在擬定處方工藝的基礎(chǔ)上打大生產(chǎn)，制造1至3批生產(chǎn)規(guī)模樣品。其次，嚴(yán)格按照國家相關(guān)的樣品檢驗原則對大生產(chǎn)規(guī)模樣品進行檢測，在保證產(chǎn)品質(zhì)量、性狀合格的基礎(chǔ)上，保證產(chǎn)品配比與參比制剤各種形狀一致，則可確定所應(yīng)用的處方工藝正確，否則應(yīng)該對處方工藝進行重新的篩選，以保證與生產(chǎn)的要求等相匹配。

3.5對影響藥物形狀的因素進行分析

以藥物穩(wěn)定性研究指導(dǎo)為分析的原則，利用制備的樣品劑與原研產(chǎn)品進行對比，研究影響因素。除非產(chǎn)品的所有性質(zhì)都與原研藥相似，否則需要對所應(yīng)用的處方工進行再次選擇。值得一提的是在進行影響因素分析的時候應(yīng)該保證藥劑裸露，以確保包材的使用不會對藥劑的形狀產(chǎn)生不利的影響。

4質(zhì)量研究概述

在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點。遵循“就高不就低”的原則。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對具體劑型的要求以及預(yù)試驗的結(jié)果，確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測方法;如果國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載，應(yīng)查找文獻并結(jié)合試驗摸索合適的檢測方法;對于有多種檢測方法并存的情況，應(yīng)通過初步的對比試驗來確定方法。例如：有關(guān)物質(zhì)檢測方法多種并存時，如果能獲取雜質(zhì)對照品，則用雜質(zhì)對照品來確認(rèn)方法的可行性，要求有效檢出、分離度、系統(tǒng)適用性等符合要求。如沒有雜質(zhì)對照品，可做一強制降解試驗，來初步判定檢測方法的可行性，要求降解雜質(zhì)的有效檢出、系統(tǒng)適用性等符合要求。

5結(jié)語

固體制劑是最常見的劑型，也是制藥企業(yè)生產(chǎn)的關(guān)鍵產(chǎn)品，常用的固體劑型較多，包括片劑、散劑、顆粒劑等，為此要加強對固體制劑工藝研發(fā)方法設(shè)計工作的重視，就目前來看，很多企業(yè)還對生產(chǎn)工藝及模式了解交較淺，采用研發(fā)方法存在較多缺陷，沒有達到實際生產(chǎn)需求，無法滿足企業(yè)生產(chǎn)需求。為此，要從基礎(chǔ)環(huán)節(jié)入手，結(jié)合實際需求合理設(shè)計工藝方法，才能提高固體制劑生產(chǎn)質(zhì)量，為人們提供安全放心的藥物。

參考文獻

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