脂肪酸合成酶促進HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗耐藥的研究進展

章杰 徐菁銘 王蓓

[摘要] 約25%～30%乳腺癌為HER2陽性乳腺癌，近年來，雖然抗HER2分子靶向藥曲妥珠單抗顯著改善HER2陽性乳腺癌的治療策略和預后，但原發(fā)性或繼發(fā)性曲妥珠單抗耐藥越來越受到關注，臨床耐藥現(xiàn)象亦尚未完全闡明。脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）是內(nèi)源性脂肪酸從頭合成途徑的關鍵酶，F(xiàn)ASN過表達與HER2陽性乳腺癌復發(fā)和預后密切相關，并在曲妥珠耐藥中發(fā)揮重要作用，有望成為規(guī)避曲妥珠單抗耐藥的新靶點，本文就該機制進展作一綜述。

[關鍵詞] HER2陽性乳腺癌;脂肪酸合成酶;曲妥珠單抗;耐藥機制

[中圖分類號] R735.2 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）12-0179-05

[Abstract] About 25%-30% of breast cancers are HER2-positive breast cancers. In recent years， although the anti-HER2 molecule targeting drug trastuzumab has significantly improved the treatment strategy and prognosis of HER2-positive breast cancer， primary or secondary trastuzumab resistance has received increasing attention， and clinical resistance has not been fully elucidated. Fatty acid synthase（FASN） is a key enzyme in the de novo synthesis pathway of endogenous fatty acids. FASN overexpression is closely related to the recurrence and prognosis of HER2-positive breast cancer， and plays an important role in trastuzumab resistance. It is expected to become a new target for avoiding trastuzumab resistance. This article reviews the progress of the mechanism.

[Key words] HER2-positive breast cancer; Fatty acid synthase（FASN）; Trastuzumab; Drug resistance mechanism

據(jù)美國國家癌癥中心2019年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，美國乳腺癌依然占女性惡性腫瘤的首位，約有380萬女性有乳腺癌病史，新發(fā)268 600例，乳腺癌已嚴重影響女性健康[1]。乳腺癌分子分型中約25%～30%的乳腺癌為人表皮生長因子受體-2（Human epidermal growth factor receptor-2，HER2）陽性乳腺癌，該類型乳腺癌浸潤強，預后差[2]。雖然HER2靶向藥物曲妥珠單抗（Trastuzumab）聯(lián)合化療可延長輔助、新輔助及晚期HER2陽性乳腺癌患者的無進展生存期（Time to progress，TTP）和總生存期（Overall survival，OS），但臨床研究表明70%的HER2陽性乳腺癌對曲妥珠單抗并無反應，聯(lián)合化療反應率也僅50%，即使最初曲妥珠單抗敏感的乳腺癌也大部分在1年內(nèi)出現(xiàn)進展[3，4]。因此，有關曲妥珠單抗先天性或繼發(fā)性耐藥的機制一直是研究熱點。目前已明確曲妥珠單抗耐藥與下列因素有關：曲妥珠單抗新輔助治療后腫瘤HER2陽性在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為HER2陰性;腫瘤具有酶活性的p95HER2亞型突變;HER家族其他成員如HER1、HER3和HER4等過度表達或異常激活;PTEN丟失致PI3K/AKT/mTOR通路異常激活;功能性PI3KCA突變和AKT突變等[5，6]。為規(guī)避曲妥珠單抗耐藥，臨床優(yōu)化曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案、聯(lián)合或序貫酪氨酸酶抑制劑、與帕妥珠單抗雙靶治療以及曲妥珠單抗-美坦辛偶聯(lián)物（Ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）等手段，雖然顯著改善HER2陽性乳腺癌的治療結(jié)局[6，7]，但臨床耐藥現(xiàn)象仍尚未完全闡明。因此，尋找新的規(guī)避曲妥珠單抗耐藥手段是目前科研和臨床共同關注的課題。內(nèi)源性脂肪酸代謝是合成代謝和能量儲存過程，在正常生理條件下不發(fā)揮主要調(diào)節(jié)作用，但對于腫瘤細胞是能量代謝和增殖的基礎，脂肪酸合成酶（Fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）是內(nèi)源性脂肪酸合成的關鍵酶。近年來，F(xiàn)ASN在HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗耐藥過程中發(fā)揮的作用越來越受到重視，有望成為規(guī)避曲妥珠單抗耐藥的腫瘤代謝新靶點[8]，本文就該機制研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 FASN調(diào)控脂質(zhì)代謝促進腫瘤增殖概述

1.1 FASN概述

腫瘤細胞代謝重編程是腫瘤的標志之一，腫瘤脂質(zhì)代謝與腫瘤調(diào)控網(wǎng)絡間相互作用可促進腫瘤發(fā)生發(fā)展，致癌性生長信號通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)、葡萄糖和谷氨酰胺等代謝以適應腫瘤細胞的快速增殖[9]。內(nèi)源性脂肪酸合成是腫瘤細胞脂質(zhì)代謝促進腫瘤增殖的核心過程，而FASN是內(nèi)源性脂肪酸乙酰輔酶A從頭合成的關鍵酶。FASN為同源二聚體多功能酶蛋白，分子質(zhì)量540 kDa，是由β-羥脂酰脫水酶、β-酮脂酰還原酶、β-酮脂酰合成酶、乙?；D(zhuǎn)移酶和丙二酰基轉(zhuǎn)移酶等七種酶聚合形成的多酶復合體，以乙酰輔酶A為引物，丙二酰單酰輔酶A為二碳的載體，依賴NADPH為還原劑，催化長鏈脂肪酸的從頭合成，是調(diào)控棕櫚酸酯合成的終止步驟[10]。正常細胞一般優(yōu)先利用膳食脂肪酸，脂肪酸內(nèi)源性合成極少，而腫瘤細胞對脂肪酸需求大，F(xiàn)ASN基因常高表達，并且與腫瘤進展、耐藥及預后不良有關[11]。因此，F(xiàn)ASN有望作為腫瘤代謝新靶點。

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（收稿日期：2020-02-10）