唐宋時(shí)期文獻(xiàn)關(guān)于中風(fēng)后痙攣性癱瘓的用藥規(guī)律分析

謝 樂，曹思佳，伍大華*，彭 舟

(1.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院 腦病科，湖南 長(zhǎng)沙410006；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)人文與管理學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，湖南 長(zhǎng)沙 410208)

中風(fēng)后痙攣性癱瘓是中風(fēng)的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重阻礙中風(fēng)患者肢體運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，降低其生存質(zhì)量[1-2]。中醫(yī)藥在中風(fēng)后痙攣性癱瘓方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)[3]，早在秦漢時(shí)期的《黃帝內(nèi)經(jīng)·終始》中就對(duì)中風(fēng)后痙攣性癱瘓有著相關(guān)論述：“手屈而不伸者，其病在筋……在筋守筋”，指出痙攣性癱瘓病位主要在于筋，當(dāng)時(shí)的治療主要以針刺經(jīng)筋為主，而到唐宋時(shí)期則積累了豐富的方藥，如“防風(fēng)散、薏苡仁散、獨(dú)活散、羚羊角散”(《太平圣惠方·治風(fēng)四肢拘攣諸方》)。為提高對(duì)唐宋時(shí)期中醫(yī)治療中風(fēng)后痙攣性癱瘓的認(rèn)識(shí)，我們搜集整理唐宋時(shí)期治療中風(fēng)后痙攣性癱瘓的方藥，并對(duì)其進(jìn)行因子分析、聚類分析等數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)研究對(duì)象

以《中國(guó)中醫(yī)古籍總目》(薛清錄主編，上海辭書出版社2007年)為目錄學(xué)參考，查閱《中華醫(yī)典》(湖南電子音像出版社，2010年)、湖南中醫(yī)藥大學(xué)圖書館、讀秀數(shù)字圖書館、超星數(shù)字圖書館等，檢索唐宋時(shí)期所有關(guān)于中風(fēng)后痙攣性癱瘓的文獻(xiàn)，進(jìn)行整理分析。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①唐宋時(shí)期的中醫(yī)文獻(xiàn)；②所述內(nèi)容為中風(fēng)，并且伴有痙攣性癱瘓者，如痙攣、拘攣、拘急、筋急、屈而不伸、筋脈緊急等；③方藥劑型為內(nèi)服者，如湯劑、膏劑、丹劑、丸劑、散劑等。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

① 重復(fù)的方劑；②外用方劑，如熏蒸、外敷等。

1.4 文獻(xiàn)采集

對(duì)于符合納入標(biāo)準(zhǔn)，不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)以電子文獻(xiàn)卡的形式記錄信息：書籍名稱，著者(朝代)，類別，目錄(卷、頁)，摘錄內(nèi)容等。

1.5 中藥藥名規(guī)范

唐宋時(shí)期中藥藥名無統(tǒng)一規(guī)范，別名較多，故依據(jù)《中藥學(xué)》(中國(guó)中醫(yī)藥出版社 2017年第九版)與《中藥大辭典》(上?？茖W(xué)技術(shù)出版社 2006年)等將所選文獻(xiàn)中的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一，如“芎”統(tǒng)一為“川芎”。

2 統(tǒng)計(jì)分析

將電子文獻(xiàn)卡中的方藥數(shù)據(jù)錄入EpiData 3.1數(shù)據(jù)庫，導(dǎo)出至Excel 2010，采用SPSS 20.0軟件對(duì)其進(jìn)行頻數(shù)分析、因子分析、聚類分析等。

3 研究結(jié)果

3.1 文獻(xiàn)分布情況

共涉及中風(fēng)后痙攣性癱瘓文獻(xiàn)20本，納入方藥165首，涉及藥物263味，使用總頻次達(dá)2 110次。

3.2 頻數(shù)分析結(jié)果

以累計(jì)頻數(shù)百分比大于50%的藥物作為高頻藥物(表1)，從中可以看出，使用頻數(shù)最高的藥物是防風(fēng)，共使用81次，占總頻次的3.84%。依據(jù)《中藥學(xué)》(中國(guó)中醫(yī)藥出版社 2017年第九版)分類將上述高頻用藥分為：發(fā)散風(fēng)寒藥：防風(fēng)、麻黃、生姜、羌活、細(xì)辛；溫里藥：肉桂、附子、干姜；祛風(fēng)寒濕藥：獨(dú)活、川烏；熄風(fēng)止痙藥：天麻、羚羊角、全蝎、僵蠶；活血化瘀藥：川芎、乳香；補(bǔ)氣藥：甘草、人參、白術(shù)；補(bǔ)血藥：當(dāng)歸；化痰止咳平喘藥：苦杏仁、禹白附；安神藥：酸棗仁、朱砂。從上述分類可以看出唐宋時(shí)期古代醫(yī)家對(duì)中風(fēng)后痙攣性癱瘓的治療主要在于發(fā)散風(fēng)寒與溫里，佐以祛風(fēng)除濕、熄風(fēng)止痙、活血化瘀、補(bǔ)氣、補(bǔ)血等，提示唐宋為主的醫(yī)家認(rèn)為中風(fēng)后痙攣性癱瘓主要由于內(nèi)有虛寒，外感風(fēng)寒之邪所致。正如宋代方書《太平圣惠方·治風(fēng)四肢拘攣諸方》所言：“夫風(fēng)四肢拘攣不得屈伸者，皆由身體虛，腠理開，風(fēng)邪在于筋故也?！?/p>

表1 唐宋時(shí)期高頻藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

3.3 因子分析

對(duì)唐宋時(shí)期的高頻藥物進(jìn)行因子分析，根據(jù)載荷值對(duì)變量進(jìn)行分類(根據(jù)因子分析方法及專業(yè)知識(shí)取載荷值在0.3以上的變量)，得到8個(gè)公因子，即8組藥物，詳細(xì)結(jié)果見表2、圖1。

表2 唐宋時(shí)期高頻藥物的因子載荷值及歸類

圖1 唐宋時(shí)期高頻藥物因子分析碎石圖

因子分析結(jié)果顯示F1組藥物主要由平肝熄風(fēng)藥中的熄風(fēng)止痙藥構(gòu)成，佐以活血止痛、溫化寒痰等，其中天麻、全蝎、僵蠶熄風(fēng)止痙，發(fā)散外感之風(fēng)寒，又能祛風(fēng)通絡(luò)，散經(jīng)絡(luò)中風(fēng)邪、活血通絡(luò)，佐以乳香活血化瘀，禹白附溫化寒痰；F2組藥物由溫里藥、發(fā)散風(fēng)寒藥、補(bǔ)氣、補(bǔ)血、活血藥等構(gòu)成，其中肉桂、干姜散寒止痛，溫經(jīng)通脈，麻黃發(fā)散外感之風(fēng)寒，人參、甘草補(bǔ)氣，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，川芎活血祛風(fēng)，佐以黃芩清熱，防溫藥之太熱，全組藥物共湊溫陽益氣、散寒活血之效；F3組藥物藥味較多，主要由發(fā)散風(fēng)寒藥及熄風(fēng)止痙藥構(gòu)成，佐以溫里、補(bǔ)氣、活血化瘀，以及溫化寒痰等藥，其中防風(fēng)、羌活發(fā)散風(fēng)寒，天麻、羚羊角熄風(fēng)止痙、祛風(fēng)通絡(luò)，佐以肉桂散寒止痛、溫經(jīng)通脈，川芎活血祛風(fēng)，人參補(bǔ)氣，禹白附溫化寒痰，全組藥物旨在溫陽益氣、散寒熄風(fēng)；F4組藥物由祛風(fēng)寒濕藥獨(dú)活及發(fā)散風(fēng)寒藥細(xì)辛組成，其中獨(dú)活祛風(fēng)濕、止痛，細(xì)辛解表散寒、祛風(fēng)止痛，主要在于發(fā)散風(fēng)寒濕邪；F5組藥物由祛風(fēng)寒濕藥的川烏，補(bǔ)氣藥白術(shù)，以及養(yǎng)心安神藥酸棗仁構(gòu)成，其中川烏祛風(fēng)濕、溫經(jīng)止痛，白術(shù)益氣健脾，酸棗仁養(yǎng)心益肝、生津，全組藥物旨在健脾養(yǎng)肝、祛風(fēng)除濕散寒；F6組藥物由補(bǔ)血藥當(dāng)歸，熄風(fēng)止痙藥羚羊角，以及利水滲濕藥萆薢構(gòu)成，其中當(dāng)歸補(bǔ)血活血，羚羊角熄風(fēng)止痙、祛風(fēng)通絡(luò)，萆薢利濕去濁，祛風(fēng)除痹，全組藥物主要在于養(yǎng)血祛風(fēng)；F7組藥物由發(fā)散風(fēng)寒藥生姜，祛風(fēng)寒濕藥川烏，熄風(fēng)止痙藥天麻構(gòu)成，其中生姜解表散寒，川烏祛風(fēng)濕、溫經(jīng)止痛，天麻熄風(fēng)止痙、祛風(fēng)通絡(luò)，共奏解表散寒、祛風(fēng)通絡(luò)之功；F8組藥物主要由溫里藥附子、干姜組成，主要在于散寒止痛、溫經(jīng)通脈。

3.4 聚類分析結(jié)果

對(duì)唐宋時(shí)期文獻(xiàn)中高頻藥物進(jìn)行聚類分析，結(jié)果得到比較有意義的3個(gè)聚類組合(圖2)：C1：麝香、朱砂、全蝎、僵蠶、乳香、禹白附、天麻、萆薢、羚羊角、酸棗仁、羌活、細(xì)辛、白術(shù)、苦杏仁、黃芩、人參、干姜、甘草、獨(dú)活、川烏；C2：麻黃、川芎、肉桂、當(dāng)歸、生姜；C3：防風(fēng)、附子。

圖2 唐宋時(shí)期高頻藥物聚類分析結(jié)果

聚類分析中C1組藥物成分比較復(fù)雜，其中羌活、細(xì)辛解表散寒、祛風(fēng)止痛；獨(dú)活、川烏祛風(fēng)濕，溫經(jīng)止痛；天麻、羚羊角、全蝎、僵蠶熄風(fēng)止痙、祛風(fēng)通絡(luò)；干姜溫中散寒；人參、白術(shù)、甘草益氣；乳香活血化瘀；苦杏仁、禹白附化痰；全組藥物共奏溫陽益氣、祛風(fēng)散寒、熄風(fēng)通絡(luò)、活血化痰之效；C2組藥物以麻黃、生姜外散風(fēng)寒，肉桂溫經(jīng)通脈，當(dāng)歸補(bǔ)血，川芎活血祛風(fēng)，共湊溫陽活血、祛風(fēng)散寒之功；C3組藥物由發(fā)散風(fēng)寒藥防風(fēng)及溫里藥附子組成，其中防風(fēng)祛風(fēng)解表止痙以治其外風(fēng)，附子散寒止痛以治其內(nèi)寒，為唐宋醫(yī)家經(jīng)常用來治療中風(fēng)痙攣的藥對(duì)。

4 討論

唐宋時(shí)期對(duì)中風(fēng)后出現(xiàn)肢體痙攣性癱瘓已有比較明確的認(rèn)識(shí)，如唐代孫思邈《千金翼方》記載“防風(fēng)散”主治“主風(fēng)所為，卒起……身體偏枯不遂，口吐涎沫出，手足拘急方”，到宋代官修方書《太平圣惠方》則專門列出“治風(fēng)四肢拘攣諸方”一節(jié)，收錄了“防風(fēng)散、薏苡仁散、獨(dú)活散、羚羊角散、天麻丸、萆薢丸、乳香丸”等治療中風(fēng)后痙攣性癱瘓的方藥，從中可以看出這個(gè)時(shí)期的劑型以散劑與丸劑為主?！短绞セ莘健ぶ物L(fēng)四肢拘攣諸方》還對(duì)其病因病機(jī)有著深入認(rèn)識(shí)：“夫風(fēng)四肢拘攣不得屈伸者，皆由身體虛，腠理開，風(fēng)邪在于筋故也……肝主通諸筋，王在春，其經(jīng)若虛，春又遇于風(fēng)邪，則傷于筋，使四肢拘攣，不得屈伸也”，明確認(rèn)識(shí)到中風(fēng)后痙攣性癱瘓的病因病機(jī)在于機(jī)體正氣虧損、肝經(jīng)虛弱的前提下，外中風(fēng)邪，故導(dǎo)致肢體痙攣，其病位在肝、肝之經(jīng)、筋等，這對(duì)現(xiàn)代中醫(yī)臨床仍具有指導(dǎo)意義[4]。宋代醫(yī)家陳無擇則進(jìn)一步指出：“四肢拘攣者，以中風(fēng)冷，邪氣入于肝臟，使諸筋攣急，屈不可伸也。風(fēng)柔者，以風(fēng)熱入于肝臟，使諸筋弛張，緩而不收也”(《三因極一病證方論·料簡(jiǎn)類例》)，明確提出了中風(fēng)偏癱分痙攣性癱瘓與遲緩性癱瘓的不同，并認(rèn)為痙攣性癱瘓是因風(fēng)冷邪氣外中，遲緩性癱瘓是因風(fēng)熱邪氣外中，啟發(fā)了后世醫(yī)家對(duì)于中風(fēng)后痙攣性癱瘓與遲緩性癱瘓的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。

頻數(shù)分析的結(jié)果顯示使用頻數(shù)最多的藥物是防風(fēng)，因唐宋醫(yī)家認(rèn)為中風(fēng)后痙攣性癱瘓的主要病機(jī)在于外中風(fēng)邪，防風(fēng)又是“療風(fēng)通用……除上焦風(fēng)邪之仙藥也”(《醫(yī)學(xué)啟源》)，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載其功效“主大風(fēng)頭眩痛，惡風(fēng)，風(fēng)邪，目盲無所見，風(fēng)行周身，骨節(jié)疼痹，煩滿”?！睹t(yī)別錄》認(rèn)為防風(fēng)主治“四肢攣急”，《長(zhǎng)沙藥解》則進(jìn)一步認(rèn)為防風(fēng)能“行經(jīng)絡(luò)，逐濕淫，通關(guān)節(jié)，止疼痛，舒筋脈，伸急攣，活肢節(jié)，起癱瘓”。故唐宋醫(yī)家喜用防風(fēng)祛風(fēng)散邪來治療中風(fēng)后痙攣性癱瘓。防風(fēng)主要活性成分有色原酮、香豆素、揮發(fā)油、多糖類等，色原酮中的升麻素能通過NF-κB及MAPK信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用[5]。防風(fēng)水煎成分還能提高小鼠痛閾，起到鎮(zhèn)痛效果，能緩解中風(fēng)后肢體痙攣導(dǎo)致的疼痛[6]。另外防風(fēng)還具有良好的抗凝及抗血小板聚集作用，防風(fēng)的乙醇提取物可以通過影響紅細(xì)胞壓積與纖維蛋白原含量，從而降低血漿黏度，增加凝血酶原時(shí)間，發(fā)揮抗凝作用[7]。防風(fēng)正丁醇提取物能降低家兔血小板的黏附能力，減短家兔血栓形成的長(zhǎng)度，發(fā)揮抗血小板聚集的作用[5]。防風(fēng)的這些藥理作用可能與其治療中風(fēng)后痙攣性癱瘓有關(guān)，至于其具體機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

使用頻數(shù)第二的是肉桂，肉桂是古代醫(yī)家治療中風(fēng)的常用藥物[8]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》言其能“主百病，養(yǎng)精神，和顏色，利關(guān)節(jié)，補(bǔ)中益氣”?！度杖A子本草》認(rèn)為肉桂能“治一切風(fēng)氣，補(bǔ)五勞七傷……消瘀血，治風(fēng)痹骨節(jié)攣縮，續(xù)筋骨，生肌肉”。唐代甄權(quán)的《藥性論》則記載其能“去冷風(fēng)疼痛”，提示肉桂既能溫補(bǔ)正氣，又能祛風(fēng)散寒，正對(duì)中風(fēng)后痙攣性癱瘓正氣虧虛、外中風(fēng)寒的病機(jī)?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)肉桂的主要活性成分有精油類、多糖類、多酚類等，其中精油類中的肉桂醛能擴(kuò)張外周血管，改善末梢血管循環(huán)，促進(jìn)血管新生，降低血壓，緩解疼痛等藥理作用[9]，此外肉桂醛還能抑制血小板聚集發(fā)揮抗血栓作用[10]。近期研究報(bào)道肉桂提取物能保護(hù)線粒體、減輕神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧性腫脹，保護(hù)受損神經(jīng)細(xì)胞[11]。

使用頻數(shù)第三的是附子，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載附子能“主風(fēng)寒咳逆邪氣，溫中，金瘡，破癥堅(jiān)積聚血瘕，寒濕踒躄，拘攣膝痛，不能行步”?！侗静輦湟氛J(rèn)為其能“補(bǔ)腎命火，逐風(fēng)寒濕”?！侗静菡x》則謂附子“其行善走，故為通十二經(jīng)純陽之要藥，外則達(dá)皮毛而除表寒，里則達(dá)下元而溫痼冷，徹內(nèi)徹外，凡三焦經(jīng)絡(luò)，諸臟諸扶腑，果有真寒，無有不治”。附子的主要活性成分為生物堿類，含量較高的為烏頭堿、中烏頭堿、次烏頭堿等，現(xiàn)代研究證明附子具有較好的鎮(zhèn)痛作用，附子水煎劑能顯著減輕醋酸誘導(dǎo)的扭體反應(yīng)以及二甲苯導(dǎo)致的小鼠耳腫脹程度，提示附子具有明顯的鎮(zhèn)痛抗炎作用[12]，其鎮(zhèn)痛作用可能與阿片類受體與多巴胺受體相關(guān)。附子主要有效成分之一的次烏頭堿還能降低腦梗死大鼠的梗死面積，減輕神經(jīng)功能缺損程度，其機(jī)制可能與降低腦組織中細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)相關(guān)[13]。附子中的總生物堿還可以增加小鼠腦組織中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)及其下游分子環(huán)磷酸腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的表達(dá)，發(fā)揮保護(hù)腦神經(jīng)的作用[14]。附子的鎮(zhèn)痛抗炎與神經(jīng)保護(hù)作用可能與其緩解中風(fēng)后痙攣性癱瘓相關(guān)，但仍需進(jìn)一步深入研究其作用機(jī)制。

結(jié)合因子分析與聚類分析結(jié)果可知唐宋醫(yī)家治療中風(fēng)后痙攣性癱瘓的主要治法有溫陽益氣、祛風(fēng)散寒、熄風(fēng)通絡(luò)等。其中溫陽常用肉桂、干姜、附子，益氣常用人參、白術(shù)；祛風(fēng)散寒常用防風(fēng)、麻黃、獨(dú)活、羌活、細(xì)辛、川烏等；熄風(fēng)通絡(luò)常用天麻、全蝎、僵蠶、羚羊角等。由此可知中風(fēng)后痙攣性癱瘓與中風(fēng)病的病機(jī)認(rèn)識(shí)在唐宋時(shí)期具有一致性：均以“外風(fēng)”為主導(dǎo)[15-16]。正如宋代《太平圣惠方·治風(fēng)四肢拘攣諸方》所言：“夫風(fēng)四肢拘攣不得屈伸者，皆由身體虛，腠理開，風(fēng)邪在于筋故也”，認(rèn)為中風(fēng)后痙攣性癱瘓主要由于身體虛、風(fēng)邪外中，故其治療主要在于溫陽益氣、祛風(fēng)散寒。并進(jìn)一步指出虛在厥陰肝，“夫足厥陰肝之經(jīng)，肝主諸筋，其氣虛弱，則風(fēng)邪外侵，搏于筋脈，流入經(jīng)絡(luò)，則關(guān)機(jī)不利，故令筋脈拘攣也”(《太平圣惠方·治肝風(fēng)筋脈拘攣諸方》)。厥陰肝經(jīng)外中于風(fēng)，容易引發(fā)肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，故唐宋醫(yī)家常用天麻、全蝎、僵蠶、羚羊角等平肝熄風(fēng)通絡(luò)之藥，由此可知唐宋醫(yī)家雖未明確提出“內(nèi)風(fēng)”是中風(fēng)后痙攣中的病機(jī)，但在處方用藥時(shí)已有體現(xiàn)，說明對(duì)中風(fēng)后痙攣性癱瘓的認(rèn)識(shí)早在唐宋時(shí)期就有“內(nèi)風(fēng)”學(xué)說的萌芽。

綜上分析可知，唐宋醫(yī)家治療中風(fēng)后痙攣性癱瘓常用的藥物是發(fā)散風(fēng)寒藥、溫里藥、祛風(fēng)寒濕藥、熄風(fēng)止痙藥、活血化瘀藥、補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥等，常用治法有溫陽益氣、祛風(fēng)散寒、熄風(fēng)通絡(luò)等，唐宋時(shí)期出現(xiàn)了中風(fēng)后痙攣性癱瘓“內(nèi)風(fēng)”學(xué)說的萌芽。