不同卵巢儲(chǔ)備功能患者AMH、性激素水平變化及診斷價(jià)值研究

侯書(shū)寧，程文國(guó)，沈倩云，曹 月

(揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院/揚(yáng)州市婦幼保健院檢驗(yàn)科，江蘇揚(yáng)州 225002)

卵巢儲(chǔ)備功能是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育，形成可受精卵母細(xì)胞的能力，即卵巢產(chǎn)生卵子的數(shù)量和質(zhì)量，能有效反映女性卵巢排卵、性激素分泌的功能狀態(tài)[1]。卵巢儲(chǔ)備功能異常會(huì)引起卵子數(shù)量和質(zhì)量的降低，導(dǎo)致女性生育能力下降。卵巢儲(chǔ)備功能異常在臨床上最常見(jiàn)于多囊卵巢綜合征(PCOS)、卵巢早衰(POF)和卵巢儲(chǔ)備功能下降(DOR)。其中，PCOS是育齡期婦女最為常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，發(fā)病率為5%～10%，嚴(yán)重影響育齡期婦女的身心健康[2-3]。POF近幾年發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，我國(guó)育齡期婦女患病率為1%～5%[4]。因此，對(duì)卵巢功能的準(zhǔn)確評(píng)估，有利于PCOS等卵巢儲(chǔ)備功能異常疾病的診斷、治療。本研究對(duì)2017—2018年在本院就診的256例不同卵巢儲(chǔ)備功能患者進(jìn)行抗苗勒管激素(AMH)、卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)、催乳素(PRL)水平檢測(cè)，評(píng)估上述指標(biāo)對(duì)不同卵巢儲(chǔ)備功能的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017—2018年在本院就診的256例患者為研究對(duì)象，年齡25～40歲，平均(31.4±8.2)歲。根據(jù)其卵巢儲(chǔ)備功能的差異及相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)分為PCOS組(94例)、POF組(59例)和DOR組(103例)。其中PCOS組平均年齡(30.65±4.29)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(26.12±3.12)kg/m2；POF組平均年齡(36.19±5.51)歲，BMI為(23.86±4.34)kg/m2；DOR組平均年齡(37.31±6.45)歲，BMI為(24.72±3.64)kg/m2。上述3組均排除甲狀腺疾病、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、腎上腺疾病及伴有嚴(yán)重的心腦血管、肝、腎等器質(zhì)性病變患者。另選取于本院體檢的卵巢儲(chǔ)備功能正常者180例為對(duì)照組，平均年齡(31.38±8.35)歲，BMI為(25.65±6.04)kg/m2。4組年齡、BMI等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)PCOS:PCOS診斷參考2003年《多囊卵巢綜合征鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)》；(2)POF：FSH>40 IU/L，患者出現(xiàn)閉經(jīng)，且時(shí)間>6個(gè)月；(3)DOR：FSH為12～40 IU/L，竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)<4個(gè)，且月經(jīng)周期保持規(guī)律；(4)卵巢儲(chǔ)備功能正常：月經(jīng)周期規(guī)律，AFC為6～12個(gè)，性激素水平正常。

1.3標(biāo)本采集及檢測(cè)方法 月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)者于就診當(dāng)天或采用孕激素在撤退性出血后3～5 d進(jìn)行標(biāo)本采集，其余患者均在月經(jīng)周期第3～5天清晨采集5 mL靜脈血，室溫靜置，3 000 r/min離心后獲取血清。AMH水平檢測(cè)采用深圳亞輝龍科技有限公司IFLASH 3000化學(xué)發(fā)光分析儀進(jìn)行檢測(cè)，批內(nèi)變異系數(shù)<10%，批間變異系數(shù)<15%。采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司Unicel DXI800化學(xué)發(fā)光儀對(duì)LH、FSH、E2、T、PRL水平進(jìn)行檢測(cè)，各指標(biāo)批內(nèi)變異系數(shù)<3%，批間變異系數(shù)<5%。

2 結(jié) 果

2.14組AMH和性激素水平比較 4組AMH、FSH、LH、E2、T、PRL水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中PCOS組AMH、T和PRL水平均明顯高于POF組、DOR組和對(duì)照組(P<0.05)；POF組FSH、LH水平均明顯高于PCOS組、DOR組和對(duì)照組(P<0.05)；POF組E2水平明顯低于DOR組和對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2AMH水平與性激素水平的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，AMH水平與T、PRL水平呈正相關(guān)(P<0.05)，與FSH、E2水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 4組AMH和性激素水平比較

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05；與PCOS組比較，bP<0.05；與POF組比較，cP<0.05。

表2 AMH水平與性激素水平的相關(guān)性

2.3AMH與性激素診斷PCOS的ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，AMH診斷PCOS的曲線下面積(AUC)最大，為0.871，靈敏度為67.4%，特異度為92.0%，最佳診斷切點(diǎn)為6.64 ng/mL。見(jiàn)表3、圖1。

表3 AMH與性激素診斷PCOS的效能比較

圖1 AMH與性激素診斷PCOS的ROC曲線

2.4AMH診斷POF和DOR的ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，AMH診斷POF和DOR的AUC分別為0.935、0.800，靈敏度分別為78.9%、76.7%，特異度分別為98.9%、79.5%。見(jiàn)表4。

表4 AMH診斷POF和DOR的效能比較

3 討 論

卵巢儲(chǔ)備功能是用來(lái)評(píng)價(jià)女性排卵能力及性激素分泌能力的客觀指標(biāo)。卵巢儲(chǔ)備功能低的女性患者，其體內(nèi)的卵子數(shù)目和質(zhì)量都會(huì)明顯降低。引起卵巢儲(chǔ)備功能發(fā)生變化的因素很多，主要包括年齡及卵巢本身的病理性變化。PCOS是中青年女性常見(jiàn)的卵巢疾病，以雄激素過(guò)多、慢性無(wú)排卵及卵巢形態(tài)改變?yōu)橹饕卣鳎R床表現(xiàn)主要為月經(jīng)失調(diào)、不孕、多毛、肥胖、黑棘皮癥和雙側(cè)卵巢增大。PCOS是導(dǎo)致女性不孕的常見(jiàn)原因之一，嚴(yán)重影響育齡期女性的健康與生活質(zhì)量[5-6]。

目前，臨床上用于評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的主要方法有超聲檢測(cè)、卵巢活檢和氯米芬興奮試驗(yàn)等，主要指標(biāo)包括AFC和性激素，然而單一方法和指標(biāo)由于自身存在局限性，無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能，需要多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合評(píng)估。性激素主要有LH、FSH和E2等，這些激素相互依賴性較強(qiáng)，易受到下丘腦-垂體-卵巢軸的反饋調(diào)節(jié)，且檢測(cè)時(shí)間受到月經(jīng)周期的影響，從而使評(píng)估卵巢功能的能力受到限制[7]。近年來(lái)，AMH引起人們的日益關(guān)注，其應(yīng)用價(jià)值也越來(lái)越受到認(rèn)可。AMH是由卵巢顆粒細(xì)胞分泌的多肽激素，為二聚體糖蛋白，是轉(zhuǎn)化因子β超家族成員之一，在竇前卵泡和小竇卵泡中呈高表達(dá)，參與調(diào)控卵泡的發(fā)育[8]，其分泌與性激素不同，不隨女性月經(jīng)周期而變化[9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)， PCOS組AMH水平高于POF組、DOR組和對(duì)照組(P<0.05)，考慮PCOS患者體內(nèi)高水平的AMH會(huì)降低卵泡對(duì)FSH的敏感性，從而導(dǎo)致卵泡發(fā)育障礙，繼而發(fā)生排卵障礙，降低卵巢功能。DEWAILLY等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在PCOS患者中，因竇卵泡較多，血清AMH水平較正常升高2～3倍。此外，本研究發(fā)現(xiàn)AMH診斷PCOS的AUC(0.871)大于性激素，最佳診斷切點(diǎn)為6.64 ng/mL，表明血清AMH診斷PCOS的效能較性激素高，能為早期診斷提供良好的依據(jù)。KIM等[12]研究顯示，AMH最佳診斷切點(diǎn)為6.26 ng/mL，AUC為0.778，與本研究結(jié)果類似。

DOR表現(xiàn)為卵巢產(chǎn)生卵子的能力減弱和卵泡質(zhì)量下降，導(dǎo)致女性生育能力下降和性激素分泌減少，如不加以干預(yù)，會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為卵巢功能衰竭。DOR的病因主要包括遺傳、免疫、感染、環(huán)境和心理因素等[13]。POF指女性40歲以前發(fā)生卵巢功能衰竭，臨床表現(xiàn)為繼發(fā)性閉經(jīng)或絕經(jīng)，患者常伴月經(jīng)稀少、陰道干澀、潮熱、盜汗等癥狀[14]，如不及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致患者性激素分泌異常、排卵障礙及無(wú)法受孕，同時(shí)也會(huì)增加心血管疾病和骨質(zhì)疏松等疾病的發(fā)生率[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)，POF組FSH、LH水平均高于PCOS組、DOR組和對(duì)照組(P<0.05)；POF組E2水平低于DOR組和對(duì)照組(P<0.05)。提示不同卵巢儲(chǔ)備功能患者性激素水平(FSH、LH、E2)存在差異。ROC曲線分析結(jié)果顯示，AMH診斷POF和DOR的AUC分別為0.935和0.800，靈敏度分別為78.9%、76.7%，特異度分別為98.9%、79.5%，表明AMH對(duì)POF和DOR有較高的診斷價(jià)值，進(jìn)行AMH檢測(cè)有利于早期診斷及鑒別。

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，AMH水平與T、PRL水平呈正相關(guān)(P<0.05)，與FSH、E2水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。PCOS患者血清中增高的AMH水平可能通過(guò)抑制FSH水平，導(dǎo)致竇卵泡及優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育障礙。相關(guān)研究證實(shí)，AMH能抑制PCOS患者卵泡顆粒細(xì)胞芳香化酶RNA的表達(dá)，使雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)變減少，從而導(dǎo)致卵泡局部的雄激素水平增高，表明AMH水平與雄激素水平呈明顯正相關(guān)，與雌激素水平呈負(fù)相關(guān)[17]。又有研究推測(cè)，PCOS患者高水平的LH和LH/FSH可增加雄激素分泌，影響基始卵泡的生長(zhǎng)，并促進(jìn)卵泡內(nèi)膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞的增生，從而刺激AMH產(chǎn)生[18]。但本研究未發(fā)現(xiàn)LH水平與AMH水平具有相關(guān)性，考慮可能與研究對(duì)象的選擇偏倚等因素有關(guān)。目前，關(guān)于AMH與PRL的關(guān)系機(jī)制尚不明確。

4 結(jié) 論

目前，臨床上常用性激素水平來(lái)評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能，但LH、FSH、E2等性激素存在于同一神經(jīng)內(nèi)分泌軸上，易受多種激素的反饋調(diào)節(jié)，而AMH水平在正常排卵婦女的整個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)均保持恒定，檢測(cè)的穩(wěn)定性優(yōu)于性激素。AMH水平與FSH、E2、PRL、T水平相關(guān)，對(duì)PCOS的診斷效能高于性激素，且在不同卵巢儲(chǔ)備功能患者中水平存在差異，可用于卵巢儲(chǔ)備功能的評(píng)估，以提高診斷的準(zhǔn)確性，避免漏診、誤診。