年齡對(duì)冠心病患者冠狀動(dòng)脈非靶病變快速進(jìn)展的影響

王娟，許浩博，張海鵬，陳紀(jì)林，喬樹賓，胡奉環(huán)，楊偉憲，袁建松，劉蓉，崔錦鋼，郭超，段欣

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑陌l(fā)病率在我國(guó)呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，其高致殘率及高致死率給社會(huì)及家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1]。隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）水平的提高及相關(guān)器械技術(shù)的改進(jìn)，介入并發(fā)癥和術(shù)后不良心血管事件已顯著減少，但仍有相當(dāng)部分的冠心病患者在遠(yuǎn)期接受再次血運(yùn)重建治療，其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展所引起的管腔狹窄是主要原因之一[2-3]。研究顯示，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可在1～2年甚至數(shù)月內(nèi)發(fā)生快速進(jìn)展，是引起急性心血管事件的重要原因之一，且常具有不可預(yù)料性[4]。因此，研究冠狀動(dòng)脈病變快速進(jìn)展的影響因素，對(duì)預(yù)防未來心血管事件的發(fā)生至關(guān)重要。近年來，冠心病發(fā)病年齡日益年輕化[5-6]。年輕患者與老年患者相比，吸煙和血脂異常更為常見[7-8]。同時(shí)，與老年患者相比，年輕冠心病患者接受PCI的手術(shù)成功率更高，遠(yuǎn)期不良心血管事件發(fā)生率更低[9-10]。然而，研究顯示老年冠心病患者發(fā)生臨床不良心血管事件主要與更多的內(nèi)科合并癥如糖尿病、腎功能不全、腫瘤等有關(guān)[11]，年齡本身對(duì)冠狀動(dòng)脈病變快速進(jìn)展及其臨床結(jié)局的影響目前仍不清楚。因此，本研究探討年齡對(duì)冠狀動(dòng)脈非靶病變快速進(jìn)展和血運(yùn)重建的影響，為不同年齡階段冠心病患者的防治提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究回顧性分析了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院自2010年1月至2014年9月間，接受連續(xù)兩次冠狀動(dòng)脈造影檢查的冠心病患者共1 607例。第一次冠狀動(dòng)脈造影檢查時(shí)患者同期接受罪犯病變或靶病變介入治療。記錄第一次造影時(shí)所有患者的冠狀動(dòng)脈非靶病變。有347例患者在第一次冠狀動(dòng)脈造影檢查時(shí)未發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈非靶病變，2例患者在第一次冠狀動(dòng)脈造影檢查前接受了冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，3例患者合并活動(dòng)性腫瘤無法長(zhǎng)期接受抗血小板治療，除外以上352例患者，本研究共納入1 255例患者進(jìn)行分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：所有入選患者均無嚴(yán)重的心臟瓣膜病，無嚴(yán)重的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)阻滯，無惡性心律失常和嚴(yán)重的肝腎功能不全。

分組：將1 255例患者根據(jù)年齡分為三組，青年組（年齡＜45歲，n=94）、中年組（45歲≤年齡＜65歲，n=847）和老年組（年齡≥65歲，n=314）。

所有患者在第一次造影檢查后都接受了標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療包括：阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物，鈣拮抗劑和口服硝酸酯類藥物等。收集患者的基線臨床資料、非靶病變特征及兩次住院的化驗(yàn)檢查結(jié)果。所有冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果均由2名獨(dú)立且不參與手術(shù)的技師進(jìn)行分析。

1.2 冠狀動(dòng)脈造影和冠狀動(dòng)脈定量分析

所有患者在第一次冠狀動(dòng)脈造影時(shí)，由介入醫(yī)生決定是否行PCI及PCI策略。通過定量冠狀動(dòng)脈造影（QCA）測(cè)量非靶病變數(shù)據(jù)，包括病變長(zhǎng)度、參照血管直徑、最小管腔直徑、直徑狹窄率等參數(shù)。通過比較兩次QCA結(jié)果評(píng)估冠狀動(dòng)脈非靶病變快速進(jìn)展。冠狀動(dòng)脈造影影像均來自于同一體位且由兩名獨(dú)立且不參與手術(shù)的技師進(jìn)行定量分析。病變節(jié)段的測(cè)量均在左心室舒張末期進(jìn)行。

1.3 冠狀動(dòng)脈非靶病變及病變快速進(jìn)展的定義

冠狀動(dòng)脈非靶病變定義為不引起缺血相關(guān)癥狀或冠狀動(dòng)脈功能學(xué)檢測(cè)無缺血相關(guān)陽(yáng)性結(jié)果的輕度或中度狹窄的原位冠狀動(dòng)脈病變。定義QCA測(cè)量所得狹窄率介于30%～70%的病變?yōu)橹卸泉M窄，狹窄率小于30%的病變?yōu)檩p度狹窄。其中位于左主干的非靶病變的狹窄率小于50%。非靶病變快速進(jìn)展的定義為：冠狀動(dòng)脈造影隨訪時(shí)中度狹窄病變的直徑狹窄率進(jìn)展10%以上或輕度狹窄病變的直徑狹窄率進(jìn)展30%以上或病變進(jìn)展至完全閉塞。如患者有2處及以上冠狀動(dòng)脈非靶病變，其中任一非靶病變出現(xiàn)快速進(jìn)展，即認(rèn)為該患者存在快速進(jìn)展。本研究終點(diǎn)為第二次冠狀動(dòng)脈造影檢查時(shí)非靶病變快速進(jìn)展和非靶病變血運(yùn)重建。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。本研究數(shù)據(jù)包括連續(xù)變量和分類變量。連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量用百分比描述。應(yīng)用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。三組間符合正態(tài)分布的連續(xù)變量比較采用ANOVA檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量間的比較使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，三組間分類變量的比較采用卡方檢驗(yàn)。使用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。納入分析模型中的變量為單因素分析P值＜0.15或P值＞0.15但認(rèn)為有臨床意義的變量，本研究校正變量為性別、吸煙史、高血壓、高脂血癥、糖尿病、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、多支血管病變、糖化血紅蛋白和低密度脂蛋白膽固醇等。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者臨床資料比較（表1）

青年組、中年組男性患者比例明顯高于老年組[94.7%（89/94）vs.81.9%（694/847） vs.70.7%（220/314），P＜0.001]，體重指數(shù)更高[（28.0±4.9）kg/m2vs.（26.5±3.2）kg/m2vs.（25.4±3.0）kg/m2，P＜0.001]，既往吸煙史比例更高[71.3%（67/94） vs.68.9%（584/847） vs.55.1%（173/314），P＜0.001]和首診為STEMI的患者比例更高[27.7%（26/94） vs.14.5%（123/847）vs.6.7%（21/314），P＜0.001]；而青年組、中年組合并糖尿病、外周血管疾病及既往PCI史的患者比例均明顯低于老年組（P均＜0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 三組患者的臨床資料比較（±s）

表1 三組患者的臨床資料比較（±s）

注：PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死

2.2 三組患者兩次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（表2）

（1）基線實(shí)驗(yàn)室檢查：青年組、中年組基線白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、總膽固醇、甘油三酯水平明顯高于老年組（P＜0.05），而血沉、N末端B型利鈉肽原水平低于老年組（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）隨訪時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查：青年組、中年組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、總膽固醇、甘油三酯水平仍高于老年組，而血沉、N末端B型利鈉肽原、糖化血紅蛋白水平低于老年組（P均＜0.05）。三組患者的多支血管病變比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 三組患者兩次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（±s）

表2 三組患者兩次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（±s）

2.3 三組患者冠狀動(dòng)脈非靶病變特征和定量冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果（表3）

青年組、中年組和老年組患者中記錄到冠狀動(dòng)脈非靶病變分別為116、1 124和430個(gè)。老年組中鈣化病變比例較中年組和青年組高[9.5%（41/430）vs.6.4%（72/1 124） vs.3.4%（4/116），P=0.029]。三組患者非靶病變?cè)诓∽兎植?、病變位置、病變分型、病變范圍及其他病變特征方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。QCA分析顯示，除基線中年組病變長(zhǎng)度數(shù)值較大外，余測(cè)量結(jié)果在基線和隨訪時(shí)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.4 三組患者的非靶病變相關(guān)臨床結(jié)局（表4）

所有患者均在2年內(nèi)完成兩次冠狀動(dòng)脈造影檢查，平均間隔時(shí)間14.8個(gè)月。三組患者的平均冠狀動(dòng)脈造影間隔時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過對(duì)比兩次QCA數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：（1）在病變水平比較，青年組非靶病變快速進(jìn)展的比例顯著高于中年組、老年組[20.7%（24/116） vs.15.6%（175/1 124） vs.12.1%（52/430），P=0.048]；三組患者冠狀動(dòng)脈非靶病變接受血運(yùn)重建的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [12.1%（14/116） vs.12.6%（142/1 124） vs.8.8%（38/430），P=0.111]。（2）在患者水平比較，雖然青年組出現(xiàn)非靶病變快速進(jìn)展的患者比例高于中年組、老年組患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [25.5%（24/94） vs.19.4%（164/847） vs.16.2%（51/314），P=0.121]。（3）三組患者在非靶病變血運(yùn)重建（P=0.253），非靶病變相關(guān)心肌梗死（P=0.836）和全部心肌梗死（P=0.398）方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 病變快速進(jìn)展的獨(dú)立影響因素（表5）

以非靶病變快速進(jìn)展為終點(diǎn)的多因素Cox分析結(jié)果顯示，年齡（HR=0.984，95%CI：0.970～0.997，P=0.019）、高血壓（HR=0.747，95%CI：0.570～0.981，P=0.036）和STEMI（HR=1.422，95%CI：1.003～2.016，P=0.048）為非靶病變快速進(jìn)展的獨(dú)立影響因素。

表3 三組患者冠狀動(dòng)脈非靶病變特征和QCA結(jié)果（±s）

表3 三組患者冠狀動(dòng)脈非靶病變特征和QCA結(jié)果（±s）

注：LAD：左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠狀動(dòng)脈；DIA/OM：對(duì)角支/鈍緣支；QCA：定量冠狀動(dòng)脈造影。-：無需統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)

表4 三組患者的非靶病變相關(guān)臨床結(jié)局

表5 非靶病變快速進(jìn)展的獨(dú)立影響因素

2.6 年齡因素與非靶病變快速進(jìn)展的多因素Cox分析（表6）

在校正性別、吸煙史、糖尿病、高血壓、高脂血癥、STEMI、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、多支血管病變等因素后對(duì)年齡分組變量進(jìn)行分析如表6所示，老年組患者出現(xiàn)非靶病變快速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于青年組患者（HR=0.593，95%CI：0.354～0.993，P=0.047）。

表6 年齡因素與病變快速進(jìn)展的多因素Cox分析

3 討論

冠狀動(dòng)脈非靶病變快速進(jìn)展是冠心病患者發(fā)生臨床不良心血管事件的重要原因之一。本研究根據(jù)年齡將患者分為青年組、中年組和老年組，比較不同年齡組冠心病患者臨床特征和非靶病變特點(diǎn)，探討年齡對(duì)冠狀動(dòng)脈非靶病變快速進(jìn)展的影響，為減少冠狀動(dòng)脈病變快速進(jìn)展所引起的不良臨床事件提供了思路。

對(duì)于冠狀動(dòng)脈病變快速進(jìn)展目前仍缺少明確的定義，一般認(rèn)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是一種持續(xù)多年的慢性疾病過程，但其可在1～2年甚至數(shù)月內(nèi)快速進(jìn)展，既往多項(xiàng)研究也把這一時(shí)間段內(nèi)發(fā)生的病變進(jìn)展認(rèn)為是快速進(jìn)展[12-14]。在本研究中，所有患者均在2年內(nèi)完成兩次造影檢查，平均間隔時(shí)間為14.8個(gè)月，因此認(rèn)為此時(shí)間段內(nèi)發(fā)生的病變進(jìn)展為快速進(jìn)展。

既往研究顯示，高齡冠心病患者預(yù)后往往不佳。Newell等[15]的研究顯示，即使老年STEMI患者與年輕STEMI患者在接受再灌注治療的時(shí)間上無差異，高齡仍是STEMI患者院內(nèi)死亡和5年死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，老年患者常合并冠狀動(dòng)脈慢性閉塞病變，病變鈣化更重，開通成功率低，有更高的介入相關(guān)并發(fā)癥[16]。來自于中國(guó)人群的研究也顯示，即使置入新一代生物涂層可降解支架，老年（≥65歲）冠心病患者的術(shù)后1年凈臨床不良事件、全因死亡、心肌梗死發(fā)生率顯著高于非老年患者[17]。但老年冠心病患者預(yù)后不佳多與內(nèi)科合并癥密切相關(guān)，如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、慢性腎臟病、腫瘤等[10-11]。且有研究報(bào)道，高齡不是冠心病患者發(fā)生缺血相關(guān)靶病變血運(yùn)重建的危險(xiǎn)因素[9，18]。因此，老年冠心病患者的臨床不良預(yù)后可能與病變以外的因素相關(guān)，而年齡對(duì)冠狀動(dòng)脈非靶病變的影響目前仍不明確。

在本研究中，老年組與青年組相比，在病變水平和患者水平非靶病變快速進(jìn)展的比例都更低，提示老年冠心病患者的非靶病變相關(guān)臨床預(yù)后更好。三組患者在非靶病變血運(yùn)重建和病變相關(guān)心肌梗死的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素Cox分析結(jié)果也提示年齡是病變快速進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且老年組（年齡≥65歲）患者發(fā)生病變快速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較青年組（年齡＜45歲）更低，這與既往Li等[19]的研究結(jié)果相符。在Li等[19]的研究中，年齡＜45歲與年齡≥45歲的冠心病患者相比，其冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展更迅速。本研究與之相比，擴(kuò)大了樣本量且將年齡進(jìn)一步分為青年、中年和老年三組，探討了不同年齡段患者冠狀動(dòng)脈病變快速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。此外，Li等[19]研究中并未闡述年齡對(duì)非靶病變血運(yùn)重建和病變相關(guān)心肌梗死等臨床結(jié)局方面的影響。而在本研究中，雖然青年組病變快速進(jìn)展的比例更高，但三組患者在非靶病變血運(yùn)重建和病變相關(guān)心肌梗死方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡苡幸韵略颍菏紫?，本文研究對(duì)象為輕中度狹窄的冠狀動(dòng)脈非靶病變患者，平均狹窄率＜40%，即使病變發(fā)生快速進(jìn)展，其導(dǎo)致嚴(yán)重心肌缺血的比例仍然較低。其次，本研究隨訪時(shí)間相對(duì)較短，觀察到的病變快速進(jìn)展多發(fā)生在早期，故而在血運(yùn)重建和心肌梗死方面無明顯差異。通過延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，可能在非靶病變其他臨床結(jié)局方面得到顯著差異。

青年患者病變快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高與其自身臨床特點(diǎn)有關(guān)。既往研究顯示STEMI是非靶病變進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，與本研究結(jié)果相符，且在本研究中，青年組患者合并STEMI比例更高，支持這一結(jié)論[20-21]。急性心肌梗死后常出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變快速進(jìn)展。Guazzi等[21]發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死后一個(gè)月，23例患者中有16例出現(xiàn)病變快速進(jìn)展，而在23例穩(wěn)定性心絞痛患者中僅2例出現(xiàn)快速進(jìn)展。Hawranek等[22]對(duì)154例急性心肌梗死患者在12個(gè)月后進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影隨訪發(fā)現(xiàn)，超過60%的患者有冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化斑塊快速進(jìn)展。此外，吸煙可能是年輕患者病變快速進(jìn)展的另一個(gè)因素。研究顯示吸煙不僅能增加冠心病的罹患風(fēng)險(xiǎn)，而且能增加已知冠心病患者的心臟不良事件[23-24]。吸煙能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，加速粥樣硬化進(jìn)展，且即使戒煙后，其帶來的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)仍持續(xù)存在[25-26]。本研究中年輕患者總膽固醇和甘油三酯水平較高，可能也是病變快速進(jìn)展的原因之一[27]。有研究顯示，血脂異常增加年輕初發(fā)心肌梗死患者的再發(fā)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，且是長(zhǎng)期預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。

本研究尚存在以下局限性。第一，QCA僅能評(píng)估冠狀動(dòng)脈狹窄程度，不能對(duì)斑塊負(fù)荷、血管重構(gòu)及易損斑塊等方面進(jìn)行評(píng)估。未來可將QCA與血管腔內(nèi)影像學(xué)檢查等技術(shù)結(jié)合，發(fā)揮各自的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)斑塊快速進(jìn)展進(jìn)行進(jìn)一步分析。第二，本研究為回顧性單中心研究，樣本量相對(duì)較小，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和進(jìn)行多中心研究。第三，本研究未得出臨床心血管事件上的差異性結(jié)果，需進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。

綜上所述，年齡是冠狀動(dòng)脈非靶病變快速進(jìn)展的獨(dú)立影響因素，年輕（年齡＜45歲）冠心病患者發(fā)生病變快速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于老年（年齡≥65歲）冠心病患者。對(duì)于年輕冠心病患者應(yīng)該更加嚴(yán)格的控制吸煙、血脂異常等冠心病危險(xiǎn)因素，警惕病變快速進(jìn)展所引起的不良心血管事件。