前列地爾聯(lián)合依帕司他對2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效分析

董俊 曹文娟 聶寒 陳浩華

糖尿病是最常見的代謝性慢性病，其發(fā)病率已達8%～10%。隨著病情持續(xù)進展，可出現(xiàn)各種并發(fā)癥。其中糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）十分常見，主要表現(xiàn)為肢體麻木、疼痛等感覺和運動障礙，并可進一步發(fā)展為下肢壞疽，嚴(yán)重者可能截肢，嚴(yán)重影響患者的身心健康[1]。目前DPN的發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與氧化應(yīng)激和缺血性損傷有關(guān)，尚無特效的治療方法。依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，可以抑制醛糖降解，有效改善神經(jīng)功能。前列地爾是一種血管活性藥物，具有改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等作用[2]。目前臨床上對糖尿病患者血液流變學(xué)、震動感覺閾值（VPT值）、血清炎癥細胞因子變化的研究較少。本研究對DPN患者采用前列地爾聯(lián)合依帕司他治療，觀察臨床療效、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、VPT值及氧化應(yīng)激和血清炎癥細胞因子的變化，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年1月至2018年12月我院住院的2型DPN患者156例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2017年版中國2型糖尿病防治指南[3]；（2）符合《實用糖尿病學(xué)》中關(guān)于DPN的診斷依據(jù)：四肢感覺異常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度延遲、減慢等臨床癥狀，觸覺試驗結(jié)果陽性[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除其他神經(jīng)病變以及其他對神經(jīng)傳導(dǎo)產(chǎn)生影響的疾?。唬?）嚴(yán)重的心腦血管及肝腎等疾??；（3）治療前1個月接受抗感染、抗免疫治療等；（4）拒絕參與本次研究的患者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組78例。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法 所有患者均給予控制飲食、降低血糖、運動等對癥治療；對照組給予依帕司他膠囊（江蘇揚子江藥業(yè)公司），50mg/次，3次/d，飯前口服。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用前列地爾干乳劑（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，5μg/支）10μg 加入 0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈滴注，1次/d。治療時間為2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)傳導(dǎo)速度 安靜仰臥位狀態(tài)下，采用神經(jīng)肌電圖儀檢查兩組患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)和尺神經(jīng)的感覺和運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

1.3.2 VPT值 在治療前和治療7、14d采用美國Bio-Thesiometer震動感覺閾值檢測儀測定。患者安靜仰臥位，探頭垂直置于雙足第一跖骨關(guān)節(jié)頭并遞增振動幅度至患者自感有振感，重復(fù)操作2次并分別記錄左、右下肢VPT值。

1.3.3 相關(guān)評分 （1）視覺模擬評分法（VAS）評分：疼痛強度的變化采用VAS評分，0分表示無疼痛，10分表示劇烈疼痛。（2）多倫多臨床評分系統(tǒng)（TCSS）評分：臨床神經(jīng)病變評分表采用TCSS進行評分，分數(shù)越高，神經(jīng)病變越嚴(yán)重。（3）匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評分：睡眠質(zhì)量的變化采用PSQI評分，0分表示睡眠良好，21分表示存在嚴(yán)重睡眠障礙。（4）足部壓力覺異常點數(shù)：采用10g單纖絲法檢查患者足部壓力覺異常點數(shù)。

1.3.4 氧化應(yīng)激和血清炎癥細胞因子水平 空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血2ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測總抗氧化能力（TAOC）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、胱抑素 C（CysC）、腫瘤壞死因子（TNF）-α 和白細胞介素（IL）-6水平。

1.3.5 血液流變學(xué)指標(biāo) 空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血2ml，采用賽科希德SA-7000全自動血流變儀檢測全血黏度、血漿黏度及血細胞比容。

1.4 臨床療效 依據(jù)臨床癥狀和神經(jīng)傳導(dǎo)速度進行評判；（1）顯效：癥狀消失，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加5m/s以上；（2）有效：癥狀明顯改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加2～5m/s；（3）無效：癥狀無改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度無明顯變化?？傆行?（顯效+有效）/總數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較 觀察組總有效率為96.15%，對照組總有效率為85.89%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.022，P=0.025），見表 2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較 兩組患者治療后感覺和運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度均高于治療前，且觀察組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＜0.05），見表 3～4。

表3 兩組患者治療前后感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較（m/s）

表4 兩組患者治療前后運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較（m/s）

2.3 兩組患者治療前后VPT值的比較 治療7、14d后，兩組患者的VPT值均低于治療前，觀察組治療后VPT值明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表 5。

2.4 兩組患者治療前后VAS評分、TCSS評分、PSQI評分及足部壓力覺異常點數(shù)的比較 兩組患者治療后的VAS評分、TCSS評分、PSQI評分及足部壓力覺異常點數(shù)均低于治療前，觀察組治療后明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＜0.05），見表 6。

表5 兩組患者治療前后運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較（m/s）

表6 兩組患者治療前后VAS評分、TCSS評分、PSQI評分及足部壓力覺異常點數(shù)的比較

2.5 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激和血清炎癥細胞因子水平的比較 治療后，兩組患者的T-AOC、SOD水平均高于治療前，MDA、Cys C、IL-6、TNF-α 水平均低于治療前；觀察組氧化應(yīng)激和血清炎癥細胞因子水平改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表7。

2.6 兩組患者治療前后血流流變學(xué)的比較 兩組患者治療后全血黏度、血漿黏度及血細胞比容均低于治療前，觀察組治療后血流流變學(xué)顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＜0.05），見表 8。

3 討論

DPN的發(fā)病機制比較復(fù)雜，尚未完全闡明，主要涉及代謝學(xué)說、血管學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說、神經(jīng)生長因子學(xué)說、免疫機制學(xué)說等[5]。此外，線粒體超氧化物過量表達被證實在DPN中存在密切關(guān)系。已有研究表明，在DPN病情進展中，高血糖誘發(fā)的微血管病變、神經(jīng)營養(yǎng)因子合成分泌下降、神經(jīng)營養(yǎng)代謝障礙具有重要作用[6]。DPN主要表現(xiàn)為肢體麻木、疼痛等感覺和運動障礙，隨著病情進展，可引起下肢壞疽，嚴(yán)重者可能截肢。目前仍缺乏有效的治療方法，臨床中主要采用控制血糖、改善微循環(huán)、糾正神經(jīng)缺血缺氧及營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持治療。

表7 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激和血清炎癥細胞因子水平的比較

表8 兩組患者治療前后血流流變學(xué)的比較

依帕司他是由羧酸衍生而來的一種醛糖還原酶抑制劑，是臨床常用的治療DPN患者的藥物。主要作用機制是可逆性抑制醛糖還原酶的活性，阻礙多元醇通路的形成，使得山梨醇和果糖的堆積減少，提高細胞內(nèi)Na+-K+-ATP酶的活性[7]。此外，還可增加細胞內(nèi)NO含量，抑制內(nèi)皮細胞的黏附、蛋白激酶C信號通路表達，改善神經(jīng)變性、水腫，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度來達到治療DPN的功效[8]。同時研究表明，依帕司他可降低DPN患者MDA水平，提高TAOC、SOD水平，增強機體抗氧化應(yīng)激能力，降低細胞損傷[9]。

前列地爾是一種血管活性藥物，主要作用于前列環(huán)素，可以抑制血小板凝集以及免疫復(fù)合物合成，降低血栓素A2和血液黏稠，抑制氧自由基，可以明顯改善血液的高凝狀態(tài)和微循環(huán)[10]。一方面，前列地爾可以能夠促纖溶和溶栓，活化脂蛋白酶，促進甘油三酯的分解，降低血液黏稠度，減少并阻止動脈粥樣硬化斑塊形成[11]。另一方面，前列地爾與血小板抗體結(jié)合后，可以激活腺苷酸環(huán)化酶，增加紅細胞環(huán)磷酸腺苷和神經(jīng)細胞肌醇含量，改善肌醇代謝，增加血管內(nèi)膜的血流，提高運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度。其次，分布于損傷的血管部位，可以靶向定位受損血管，具有顯著的擴張血管作用。再者，其能夠抑制去甲腎上腺素的釋放，促進血管平滑肌舒張，改善微循環(huán)，增加神經(jīng)營養(yǎng)[12]。研究表明，前列地爾聯(lián)合依帕司他治療痛性糖尿病神經(jīng)病變明顯改善患者自覺癥狀和睡眠質(zhì)量，顯著提高周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度[13]。

研究表明，糖尿病患者在高血糖或者血糖波動較大狀態(tài)下，容易發(fā)生氧化應(yīng)激，引起體內(nèi)活性氧（ROS）水平升高，激活糖代謝旁路，正反饋增加ROS含量，導(dǎo)致細胞內(nèi)線粒體DNA的損傷，引起周圍神經(jīng)和血管內(nèi)皮細胞功能下降[14]。T-AOC、SOD和MDA是臨床反應(yīng)抗氧化應(yīng)激能力常用的指標(biāo)，與DPN患者病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Cys C是通過損傷神經(jīng)組織、微血管來加快DPN病情進展，其水平升高是反應(yīng)患者預(yù)后不良的獨立危險因素[15]。IL-6、TNF-α是機體內(nèi)重要的炎癥因子，與糖尿病微血管病變患者存在密切聯(lián)系。有研究認為，炎癥因子可以促進血管內(nèi)皮生長因子的釋放，減少神經(jīng)組織的血流量，引起神經(jīng)組織缺血壞死，最終引起神經(jīng)功能的損傷[16]。本研究對DPN患者采用前列地爾聯(lián)合依帕司他治療，對其臨床療效、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、VPT值及對氧化應(yīng)激和血清炎癥細胞因子的影響進行觀察，結(jié)果表明，觀察組總有效率為96.15%，對照組總有效率為85.89%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療7、14d兩組患者的VPT值均低于治療前，觀察組治療后VPT值明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后兩組患者的正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)和尺神經(jīng)的感覺和運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度、T-AOC、SOD水平均高于治療前；TCSS評分、VAS評分、PSQI評分及足部壓力覺異常點數(shù)、MDA、Cys C、IL-6、TNF-α 水平、全血黏度、血漿黏度及血細胞比容均低于治療前，且觀察組改善情況顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，前列地爾聯(lián)合依帕司他對2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者臨床療效顯著，可明顯改善患者神經(jīng)傳導(dǎo)、震動感覺和血液流變學(xué)指標(biāo)，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平，降低炎癥反應(yīng)程度，且安全性好，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價值。