不同濃度馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療淺表性嬰幼兒血管瘤的臨床研究

黎勝苗 羅春芬 許嘉川 於林軍

嬰幼兒血管瘤是最常見的小兒良性腫瘤，增殖期可出現(xiàn)快速生長(zhǎng)、破潰、出血、感染等，生長(zhǎng)在特殊部位的血管瘤(如眼眶、口唇等部位)可引起相應(yīng)部位的功能障礙。因此，目前臨床上日趨提倡進(jìn)行早期治療[1-2]。自2008年普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤被首次報(bào)道以后，同為β受體阻滯劑的噻嗎洛爾治療淺表性嬰幼兒血管瘤也有陸續(xù)報(bào)道[3-5]。但是，噻嗎洛爾具體的用量、濃度等尚未達(dá)成一致意見，臨床也處于探索階段。有文獻(xiàn)認(rèn)為，小兒0.5%噻嗎洛爾滴眼液的最大安全劑量為1滴/Kg·d[6]，但因患兒大多年齡小、體重輕，對(duì)于面積稍大的血管瘤使用以上劑量可能達(dá)不到臨床治療效果。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了前瞻性研究，選取2018年1月至2019年1月我院確診的87例淺表性嬰幼兒血管瘤，分別給予0.25%、0.5%兩種不同濃度的噻嗎洛爾滴眼液治療，比較兩者療效，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

87例淺表性嬰幼兒血管瘤患兒的納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)Waner等[7]的血管瘤分類方法診斷為淺表性嬰幼兒血管瘤，瘤體厚度≤3 mm；年齡<6個(gè)月；②既往未接受其他相關(guān)治療；③血管瘤最大直徑<5 cm；表面無破潰、感染、出血等；④排除先天性心臟病、支氣管哮喘等疾病；⑤患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>6個(gè)月；②既往曾接受激光、冷凍、局部注射等治療；③瘤體近期有消退或有消退跡象；④瘤體厚度>3 mm。

1.2 方法

按隨機(jī)數(shù)字量表將患兒分為兩組，分別外敷0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液(武漢五景藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021078)及0.25%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液(江蘇遠(yuǎn)恒藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020535)。根據(jù)瘤體大小，將2～5滴噻嗎洛爾滴眼液滴在適當(dāng)大小棉球上，后均勻敷在血管瘤表面，外面覆蓋一層保護(hù)膜防止衣物將藥物抹掉，20 min后揭去保護(hù)膜及棉球，每日3次。由家長(zhǎng)負(fù)責(zé)用藥，觀察患兒睡眠、呼吸、心率等情況，每月我科門診定期復(fù)診，觀察血管瘤顏色、大小、質(zhì)地等的變化，以及有無破潰、皮疹等，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 療效評(píng)價(jià)

患兒治療前及每次復(fù)診時(shí)均對(duì)病灶處進(jìn)行拍照，采用Ⅳ級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn)[8]對(duì)治療結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)：Ⅰ級(jí)為病灶消退<25%或繼續(xù)增長(zhǎng)，Ⅱ級(jí)為病灶消退達(dá)25%～50%，Ⅲ級(jí)為病灶消退達(dá)51%～75%，Ⅳ級(jí)為病灶消退>75%。有效率以Ⅱ級(jí)及Ⅱ級(jí)以上計(jì)算，治愈率以Ⅳ級(jí)計(jì)算，Ⅰ級(jí)視為無效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

本組患兒中男24例，女63例，年齡0.5～6個(gè)月，平均(78.79±44.73)d。發(fā)病部位：頭頸部40例(46.0%)，軀干21例(24.1%)，四肢26例(29.9%)。血管瘤大小(表面積)0.5 cm×0.2 cm～4.5 cm×2.7 cm，病灶厚度≤3 mm，僅呈紅斑者32例，突出皮膚表面呈紅斑塊者55例。

0.25%濃度組41例，0.5%濃度組46例，兩組患兒的年齡、性別、瘤體大小、厚度等一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。治療6個(gè)月后，0.25%濃度組Ⅰ級(jí)15例、Ⅱ級(jí)12例、Ⅲ級(jí)8例、Ⅳ級(jí)6例，有效率為63.4%、治愈率為14.6%；0.5%濃度組Ⅰ級(jí)8例、Ⅱ級(jí)14例、Ⅲ級(jí)15例、Ⅳ級(jí)9例，有效率為82.6%、治愈率為19.6%。后者有效率優(yōu)于前者(P<0.05)，兩組治愈率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(圖1、2)。

左：治療前；右：治療6個(gè)月后Left: Before treatment; Right: After 6-month treatment圖1 典型病例1：3月齡男嬰，右手背血管瘤Fig. 1 Typical case 1: a 3-month-old boy with IH on the back of the right hand

左：治療前；右：治療6個(gè)月后Left: Before treatment; Right: After 6-month treatment圖2 典型病例2：2月齡女嬰，左上臂血管瘤Fig. 2 Typical case 2: a 2-month-old girl with IH on theLeft upper arm

所有患兒治療期間均未見嚴(yán)重全身及局部不良反應(yīng)，僅有1例眼角嬰幼兒血管瘤患兒在使用0.25%噻嗎洛爾滴眼液后2個(gè)月出現(xiàn)皮膚干燥、脫屑，暫停用藥1周后皮疹消退，再次使用后則未見相似情況。

3 討論

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒時(shí)期最常見的良性腫瘤，目前主要的治療方式有口服普萘洛爾、外涂噻嗎洛爾滴眼液、局部注射硬化劑、激光等。自2008年普萘洛爾被報(bào)道用于治療嬰幼兒血管瘤并取得較好臨床療效后，與普萘洛爾同屬非選擇性β受體阻滯劑的噻嗎洛爾受到了臨床的廣泛關(guān)注。

2010年，Guo等[4]首次報(bào)道使用噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤，此后有較多文獻(xiàn)都證實(shí)了噻嗎洛爾治療嬰幼兒淺表性血管瘤具有一定的療效。目前，國(guó)內(nèi)噻嗎洛爾上市銷售的劑型都是滴眼液，主要用于治療青光眼及高眼壓，用于治療嬰幼兒血管瘤屬于超說明書用藥，同時(shí)因?yàn)樗幬飫┬褪堑窝垡?，直接滴在病灶上易因衣物摩擦、揮發(fā)等因素使藥液丟失，從而達(dá)不到作用效果。因此，對(duì)于凝膠制劑、貼劑、軟膏等的研究較多，目的在于通過延長(zhǎng)藥物的滯留時(shí)間來提高治療效果，但目前均未獲批上市。近期，有報(bào)道認(rèn)為，小兒0.5%噻嗎洛爾最大安全用量為1滴/Kg·d，但對(duì)于面積稍大的血管瘤使用以上劑量可能達(dá)不到臨床治療效果。目前臨床上最常使用的噻嗎洛爾滴眼液濃度是0.5%，仇雅璟等[9]報(bào)道使用自行研制的濃度分別為1%、0.5%、0.1%的馬來酸噻嗎洛爾外用凝膠治療淺表性嬰幼兒血管瘤，結(jié)果顯示藥物濃度并非提高藥效的有效途徑。而另一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究比較了0.1%和0.5%噻嗎洛爾凝膠的有效性，結(jié)果顯示藥物濃度為0.5%的噻嗎洛爾的有效率優(yōu)于0.1%的噻嗎洛爾[10]。因其使用的都是凝膠制劑，與滴眼液制劑還是有很大的不同，藥物濃度與療效的關(guān)系不能完全等同。本研究顯示，0.5%濃度組的有效率優(yōu)于0.25%濃度組，但兩組間的治愈率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與隨訪時(shí)間過短有關(guān)。

另外，為了防止噻嗎洛爾滴眼液流失，我們將噻嗎洛爾滴眼液滴在適當(dāng)大小棉球上，后均勻敷在血管瘤表面，外面覆蓋一層保護(hù)膜，防止衣物將藥物抹掉，以增加藥物的作用時(shí)間，提高療效。噻嗎洛爾主要的副作用包括低血壓、低血糖、心動(dòng)過緩、支氣管痙攣、局部瘙癢、皮疹等。作為局部用藥，其吸收入血液循環(huán)的量極少，因此全身不良反應(yīng)輕微[11]。本研究?jī)H觀察到1例眼角嬰幼兒血管瘤患兒在用藥后2個(gè)月出現(xiàn)皮膚干燥、脫屑，暫停用藥1周后皮疹消退，再次使用后則未見相似癥狀，我們分析可能跟其體質(zhì)有關(guān)。

本研究不足之處在于缺乏空白對(duì)照組，不能排除存在嬰幼兒血管瘤自身消退的可能。但考慮嬰幼兒血管瘤疾病增生期大部分都在6月齡以上[1]，因此，本研究選取的患兒的初始治療年齡都在6月齡以內(nèi)，從而減少了自身消退因素的影響。同時(shí)，本研究隨訪時(shí)間短、病例數(shù)少，對(duì)結(jié)果可能會(huì)有一定的影響。

綜上所述，馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療增生期淺表性嬰幼兒血管瘤簡(jiǎn)單、安全、有效，藥物濃度可能是影響臨床療效的因素之一。