芪參補(bǔ)氣膠囊治療成人反復(fù)呼吸道感染的療效分析

劉曉海 代冕 萬(wàn)學(xué)梅 閔小玲

摘要 目的：探索芪參補(bǔ)氣膠囊治療成人反復(fù)呼吸道感染的臨床療效，作用機(jī)制與安全性。方法：選取2017年10月至2018年9月成都市第一人民醫(yī)院收治的成人反復(fù)呼吸道感染患者360例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組180例。對(duì)照組給予匹多莫德膠囊治療;觀察組給予芪參補(bǔ)氣膠囊治療，均為3個(gè)療程。主要觀察指標(biāo)為年度呼吸道感染次數(shù)。次要觀察指標(biāo)包括：血WBC、N（%）、IgA、IgG、補(bǔ)體C3、CD4、CD8、CD4/CD8、TNF-α、IL-6、IL-8，以及2組不良事件發(fā)生情況，并且隨訪至開(kāi)始治療后的12個(gè)月。結(jié)果：2組患者年度呼吸道感染次數(shù)均顯著下降（P<0.05），觀察組年度呼吸道感染次數(shù)更低（P<0.05），其中對(duì)有吸煙史，伴慢性咽炎，伴慢性鼻竇炎的患者，觀察組療效更明顯（P<0.05）。2組患者CD4/CD8均顯著提高（P<0.05），觀察組IgA、IgG、補(bǔ)體C3水平顯著提高（P<0.05）。2組患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均顯著降低（P<0.05），組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，2組不良事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：芪參補(bǔ)氣膠囊治療成人反復(fù)呼吸道感染療效顯著，安全性良好，其作用機(jī)制可能與同時(shí)提高細(xì)胞免疫，體液免疫和補(bǔ)體系統(tǒng)活性相關(guān)。

關(guān)鍵詞 芪參補(bǔ)氣膠囊;匹多莫德膠囊;反復(fù)呼吸道感染;慢性咽炎;慢性扁桃體炎;慢性鼻炎;慢性鼻竇炎;臨床研究

Analysis of The Therapeutic Effect of Qishen Buqi Capsule on Adult Recurrent Respiratory Tract Infections

LIU Xiaohai，DAI Mian，WAN Xuemei，MIN Xiaoling

（Chengdu First People′s Hospital，Chengdu 610021，China）

Abstract Objective：To explore the clinical effect，mechanism and safety of Qishen Buqi Capsule in the treatment of adult recurrent respiratory tract infection.Methods：A total of 360 adult patients with recurrent respiratory tract infection，treated in the outpatient clinic in Chengdu First People′s Hospital from October 2017 to September 2018，were randomly divided into 2 groups，180 cases in each group，followed up to 12 months after the treatment.The control group was given pidomode capsule，0.8 g（2 capsules）at a time，once a day，2 months as a course of treatment，2 courses interval of a month，3 courses of treatment; the observation group was given Qishen Buqi Capsule 0.9 g（3 capsules）at a time，3 times a day，1 month as a course of treatment，2 courses interval of a month，3 courses of treatment.The main outcome measure was the number of respiratory tract infections per year.The secondary outcome measures included blood WBC，N（%），IgA，IgG，C3，CD4，CD8，CD4/CD8，TNF-α，IL-6，IL-8，and the occurrence of adverse events in the 2 groups.Results：There was no statistical difference between the 2 groups（P>0.05）in the rate of falling off and the rate of losing visit.There was no statistical difference between the 2 groups in the baseline situation（P>0.05），which was comparable.The number of respiratory tract infections decreased significantly in both 2 groups（P<0.05）.Among them，the number of annual respiratory tract infection in the observation group was significantly lower（P<0.05），and for the patients with smoking history，chronic pharyngitis and chronic sinusitis，the effect of the observation group was significantly more significant（P<0.05）.The CD4/CD8 ratio was significantly increased in both 2 groups（P<0.05）.However，the levels of IgA，IgG and C3 were significantly increased in the observation group（P<0.05），but the control group（P>0.05）.The levels of TNF-α，IL-6 and IL-8 were significantly decreased in both 2 groups（P<0.05），and there was no significant difference between the 2 groups（P>0.05）.No serious adverse events were found in the 2 groups，and the incidence of adverse events was similar（P>0.05）.Conclusion：Qishen Buqi Capsule is effective and safe in the treatment of adult recurrent respiratory tract infection.Its mechanism may be related to the improvement of cellular immunity，humoral immunity and complement system activity at the same time.

Keywords Qishen Buqi Capsule; Pidotimod capsule; Recurrent respiratory tract infections; chronic pharyngitis; Chronic tonsilliti; Chronic rhinitis; Chronic sinusitis; Clinical research

中圖分類(lèi)號(hào)：R373.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.24.015

反復(fù)呼吸道感染（Recurrent Respiratory Tract Infections，簡(jiǎn)稱(chēng)RRI或RRTIs）是指1年內(nèi)上呼吸道或下呼吸道感染次數(shù)頻繁，超過(guò)正常范圍，給患者帶來(lái)健康損害的一種臨床常見(jiàn)疾病。由于RRI會(huì)導(dǎo)致兒童繼發(fā)哮喘、心肌炎、腎炎等疾病，嚴(yán)重影響小兒生長(zhǎng)發(fā)育與身體健康，因此已經(jīng)得到臨床的重視[1]。事實(shí)上，成人反復(fù)呼吸道感染對(duì)患者健康影響也不容小視，反復(fù)呼吸道感染是慢性咽炎[2-3]、慢性鼻竇炎[4]、分泌性中耳炎[5]、慢性阻塞性肺疾病[6]等遷延不愈、進(jìn)行性加重的重要原因，但目前缺乏防治成人RRI的循證研究，更沒(méi)有相關(guān)指南與共識(shí)。芪參補(bǔ)氣膠囊，由黃芪、白術(shù)（炒）、防風(fēng)、西洋參組成，具益氣固表的作用，可用于反復(fù)外感的防治，為評(píng)價(jià)其是否能安全有效地防治成人RRI，探索其作用機(jī)制，我們開(kāi)展了隨機(jī)對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月至2018年9月成都市第一人民醫(yī)院收治的成人反復(fù)呼吸道感染患者360例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組180例。共311例患者完成了全部治療與隨訪，其中觀察組脫落失訪23例，對(duì)照組脫落失訪26例，2組脫失率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.213，P=0.645）。入組時(shí)2組患者的基本情況和免疫相關(guān)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 既往缺少成人反復(fù)呼吸道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，我們參考《兒童反復(fù)上呼吸道感染臨床診治管理專(zhuān)家共識(shí)》[1]的診斷方法，并結(jié)合成人RRI的相關(guān)研究結(jié)論（如：呼吸道感染次數(shù)≥2次/年，慢性咽炎癥狀呈進(jìn)行性顯著性加重[2];年急性加重≥2次/年，預(yù)示著COPD進(jìn)行性加重的高風(fēng)險(xiǎn)[6]），擬定如下診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）過(guò)去1年內(nèi)發(fā)生呼吸道感染至少3次，或2次/年，其中1次為下呼吸道感染;2）排除艾滋病、風(fēng)疹、惡性腫瘤、結(jié)核、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、先天性免疫缺陷疾病等導(dǎo)致免疫缺陷的原發(fā)疾病。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）臨床診斷為反復(fù)呼吸道感染者;2）年齡18～80歲者;3）能理解并配合研究者;4）簽署知情同意書(shū)者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）1周內(nèi)出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)感染性疾病者;2）合并嚴(yán)重的心、肝、腎、造血系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、惡性腫瘤等其他系統(tǒng)器官疾病者;3）對(duì)研究涉及相關(guān)藥物過(guò)敏者;4）正在接受其他可能具有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物治療者;5）1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)等可能影響本研究結(jié)果者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）未遵守研究方案規(guī)定者（包括但不限于：研究用藥用法用量，報(bào)告呼吸道感染發(fā)生情況，不良事件情況，接受要求的實(shí)驗(yàn)室檢查，使用了可能干擾研究的藥物與其他治療方法等）;2）研究中失去聯(lián)系者;3）研究中途要求退出研究者（其中因?yàn)檠芯坑盟幍牟涣挤磻?yīng)而退出者，納入不良事件評(píng)價(jià)）。

1.6 治療方法 對(duì)照組給予匹多莫德膠囊（南京海辰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090359），0.8 g/次（2粒），1次/d，連用2個(gè)月為1療程，2個(gè)療程間隔1個(gè)月，連用3個(gè)療程;觀察組給予芪參補(bǔ)氣膠囊（同藥集團(tuán)大同制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字B20020329），0.9 g/d（3粒），3次/d，1個(gè)月為1療程，2個(gè)療程間隔1個(gè)月，連用3個(gè)療程。不再給予其他免疫調(diào)節(jié)藥物治療，對(duì)于原發(fā)疾病、合并疾病，按照相關(guān)指南共識(shí)推薦方案進(jìn)行治療。

1.7 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為年度呼吸道感染次數(shù);次要觀察指標(biāo)包括：血WBC、N（%）、IgA、IgG、補(bǔ)體C3、CD4、CD8、CD4/CD8、TNF-α、IL-6、IL-8，以及2組不良事件發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 設(shè)α=0.05，β=0.1，采用優(yōu)效，單尾研究設(shè)計(jì)。采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料，若為正態(tài)分布，用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，采用t檢驗(yàn);若為對(duì)于非正態(tài)分布，采用中位數(shù)（四分位間距）進(jìn)行描述，非參數(shù)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者年度呼吸道感染次數(shù)比較 2組患者經(jīng)3個(gè)療程治療后，年度呼吸道感染次數(shù)均顯著下降（P<0.05）。觀察組年度呼吸道感染次數(shù)更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其中對(duì)有吸煙史、伴慢性咽炎、伴慢性鼻竇炎的患者也有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)伴慢性鼻炎、伴變應(yīng)性鼻炎、伴慢性扁桃體炎、伴COPD的患者也有改善更明顯的趨勢(shì)（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 2組患者免疫相關(guān)指標(biāo)比較 治療前2組患者與開(kāi)始治療后第12個(gè)月的免疫相關(guān)指標(biāo)比較：1）均未顯著提高血漿白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞水平（P>0.05）;2）均顯著提高了CD4與CD8的比值（P<0.05），且組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;3）均顯著降低了血清TNF-α、IL-6、IL-8水平（P<0.05），且組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;4）觀察組IgA、IgG、補(bǔ)體C3水平顯著提高（P<0.05），而對(duì)照組未顯著提高（P>0.05），治療第12個(gè)月組間比較，觀察組水平顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 不良事件 共354例患者進(jìn)行了不良事件的評(píng)價(jià)。2組患者均未發(fā)生嚴(yán)重的與藥物相關(guān)的不良事件;輕微不良事件包括惡心、腹瀉、便秘等，均不能判斷與服用藥物相關(guān)。不良事件發(fā)生率：觀察組18例（10.17%），對(duì)照組27例（15.25%），2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

成人反復(fù)呼吸道感染是一種常見(jiàn)病，其發(fā)病多與近年逐漸得到臨床關(guān)注，如樓英萍[7]、陶曉東[8]、王偉[9]、林燕[10]、李峰等[11]分別報(bào)告了采用匹多莫德、甘露聚糖肽、胸腺肽、玉屏風(fēng)等中西藥物治療RRI的研究。在排除艾滋病、風(fēng)疹、惡性腫瘤、結(jié)核、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、先天性免疫缺陷疾病等導(dǎo)致免疫缺陷的原發(fā)疾病后，特發(fā)性成人反復(fù)呼吸道感染多與人體免疫功能下降相關(guān)，有的患者與非特異免疫相關(guān)，有的患者與特異性免疫相關(guān)，有的患者主要是細(xì)胞免疫降低，有的患者主要是體液免疫降低，特別是呼吸道黏膜免疫在反復(fù)呼吸道感染發(fā)病機(jī)制中，占有重要的地位[12]。鑒于此，反復(fù)呼吸道感染的防治應(yīng)盡量充分關(guān)注到免疫系統(tǒng)的各個(gè)方面。匹多莫德是一種免疫促進(jìn)劑，其通過(guò)刺激和調(diào)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)而起作用（匹多莫德膠囊說(shuō)明書(shū)），而對(duì)體液免疫的刺激作用較弱，難以充分調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫功能[13]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：反復(fù)外感，多因正氣不足、腠理疏松、表衛(wèi)不固、而易為外邪所客，且肺為嬌臟，惡燥，清虛而處高位，不耐寒熱，外邪入侵容易犯肺。因此本病初期多辨證為“肺氣虛證”，日久傷陰則傳變?yōu)椤皻怅巸商撟C”，故病初多宜以玉屏風(fēng)散主之，疾病中后期則多宜加味西洋參，在益氣固表的基礎(chǔ)之上氣陰同補(bǔ)，以西洋參之性涼而補(bǔ)肺潤(rùn)肺，中和玉屏風(fēng)補(bǔ)氣之燥性。

芪參補(bǔ)氣膠囊（曾用名：芪皇膠囊），是在中醫(yī)經(jīng)典名方“玉屏風(fēng)散”基礎(chǔ)上，加味西洋參而成[14-15]。方中黃芪為君藥，具補(bǔ)中益氣、升陽(yáng)固表的作用;白術(shù)為臣藥，具健脾益氣以及助力黃芪益氣固表的作用;防風(fēng)為佐藥，具走表散風(fēng)、御邪固正的作用;西洋參為佐使藥，具益氣生津、滋陰清熱的作用;諸藥合用，共奏益氣固表、氣陰同補(bǔ)之功。全方配伍精當(dāng)，黃芪配伍西洋參，既益氣固表，扶正祛邪，又滋補(bǔ)肺陰，從而實(shí)現(xiàn)氣陰同補(bǔ)，補(bǔ)而不燥的組方特色，尤其適用于久病傷陰、吸煙、伴口鼻咽喉干燥癥候且辨證為“肺氣虛證”和“氣陰兩虛證”的患者[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)：芪參補(bǔ)氣膠囊治療成人反復(fù)呼吸道感染的總體療效顯著優(yōu)于匹多莫德膠囊，尤其對(duì)有吸煙史、伴慢性咽炎或慢性鼻竇炎的患者，療效尤為顯著。經(jīng)過(guò)相關(guān)免疫指標(biāo)的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其可能的作用機(jī)制與同時(shí)提高細(xì)胞免疫與體液免疫有關(guān)，還發(fā)現(xiàn)其能活化補(bǔ)體系統(tǒng)，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其能提高血中中性粒細(xì)胞水平，這可能是芪參補(bǔ)氣膠囊療效顯著優(yōu)于匹多莫德膠囊的原因所在。

綜上所述，芪參補(bǔ)氣膠囊可通過(guò)同時(shí)提高機(jī)體細(xì)胞免疫、體液免疫和補(bǔ)體系統(tǒng)活性，從而治療反復(fù)呼吸道感染，其療效顯著，安全性良好，值得臨床進(jìn)一步加以研究，積累更多循證依據(jù)，徹底闡明現(xiàn)代藥理作用機(jī)制，以及對(duì)反復(fù)呼吸道感染患者伴發(fā)疾病預(yù)后相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)的影響，以便幫助更多反復(fù)呼吸道感染患者。

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（2020-08-05收稿 責(zé)任編輯：王楊）

基金項(xiàng)目：中國(guó)人口福利基金會(huì)慢病防控工程科研支撐計(jì)劃項(xiàng)目（MBKY2017A005）作者簡(jiǎn)介：劉曉海（1979.01—），男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療耳鼻咽喉科疾病的基礎(chǔ)與臨床，E-mail：blueseaent@163.com通信作者：閔小玲（1970.02—），女，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療耳鼻咽喉科疾病的基礎(chǔ)與臨床，E-mail：1016475158@qq.com