淺談高效過濾器完整性測(cè)試在藥包材和輔料潔凈環(huán)境檢驗(yàn)檢測(cè)中的作用

摘 要：藥包材和輔料是藥品不可分割的重要輔助成分，與藥品質(zhì)量安全息息相關(guān)。部分直接接觸藥品的藥包材是在C級(jí)或更高級(jí)別的潔凈室內(nèi)生產(chǎn)的，此時(shí)高效過濾器的完整性（泄漏率）對(duì)潔凈環(huán)境的影響至關(guān)重要，因此安裝完成和運(yùn)行期間的完整性測(cè)試就成為極端必要的確認(rèn)項(xiàng)目?，F(xiàn)針對(duì)高效過濾器完整性測(cè)試，分析該項(xiàng)目在藥包材和輔料潔凈環(huán)境檢驗(yàn)檢測(cè)中的重要性和缺失原因，并由點(diǎn)及面，指出當(dāng)前藥包材和輔料生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理上的不足之處，有助于藥包材和輔料生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的意識(shí)，協(xié)同制藥企業(yè)提升藥品質(zhì)量，將藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

關(guān)鍵詞：高效過濾器;完整性測(cè)試;質(zhì)量源于設(shè)計(jì);質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

0? ? 引言

藥包材全稱“直接接觸藥品的包裝材料和容器”;輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評(píng)估，且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。藥包材和輔料均是可能影響藥品質(zhì)量、安全性和有效性的重要組成部分，二者潔凈廠房的環(huán)境檢測(cè)項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)與制藥企業(yè)一致。

醫(yī)藥行業(yè)所使用的高效過濾器一般是指對(duì)粒徑在0.3 μm的最易穿透粒徑（MPPS）粒子的捕集效率在99.99%～99.995%的過濾器[1]，通常作為生產(chǎn)企業(yè)潔凈車間的末端過濾裝置，用以提供潔凈的空氣。自2011年《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》實(shí)施以來，高效過濾器完整性測(cè)試一直是制藥企業(yè)運(yùn)行確認(rèn)和回顧性驗(yàn)證的必檢項(xiàng)目，但在藥包材和輔料潔凈車間的應(yīng)用很少，在上海，僅一家包材生產(chǎn)企業(yè)（西氏）對(duì)潔凈廠房高效過濾器完整性進(jìn)行年度測(cè)試和確認(rèn)（還有幾家企業(yè)制袋和藥液灌裝共用一個(gè)生產(chǎn)車間，均按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行管理，例如百特、海尼、長(zhǎng)征富民）。

本文將簡(jiǎn)述高效過濾器完整性測(cè)試在藥包材和輔料潔凈環(huán)境檢驗(yàn)檢測(cè)中的重要性和缺失原因，并提出質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（Quality Risk Management）和質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design，QbD）理念應(yīng)貫徹于藥包材和輔料生產(chǎn)全過程。

1? ? 高效過濾器完整性測(cè)試對(duì)藥包材和輔料潔凈環(huán)境檢驗(yàn)檢測(cè)的重要性

在國(guó)外，藥品、醫(yī)療器械、藥包材和輔料有一個(gè)統(tǒng)稱，即醫(yī)療用品（medical products），因此藥包材和輔料潔凈環(huán)境的相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)均與藥品相一致。美國(guó)《Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice》（2004版）第四章《廠房和設(shè)施》、歐盟《EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use》（附錄1 無菌藥品生產(chǎn)）（2008版）等國(guó)外法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)都有對(duì)安裝在潔凈區(qū)的高效過濾器進(jìn)行完整性測(cè)試的相關(guān)表述和接受標(biāo)準(zhǔn)。然而，在國(guó)內(nèi)，藥包材潔凈室的高效過濾器完整性測(cè)試方法標(biāo)準(zhǔn)雖已確立，但尚未建立判斷標(biāo)準(zhǔn)?！端幤钒b材料生產(chǎn)廠房潔凈室（區(qū)）的測(cè)試方法》（YBB 00412004—2015）在“驗(yàn)證”這段有相關(guān)表述：“驗(yàn)證工作貫穿整個(gè)過程，包括施工前期設(shè)計(jì)、工程準(zhǔn)備及承包商的選擇以及整個(gè)施工周期的監(jiān)控、項(xiàng)目竣工后靜態(tài)運(yùn)行階段的測(cè)試（包括高效過濾器的檢漏試驗(yàn)和自凈時(shí)間等）[2]?！狈椒?biāo)準(zhǔn)《潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范》（GB 50591—2010）、《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 檢測(cè)技術(shù)分析與應(yīng)用》（GB/T 36066—2018）以及ISO 14644-3主要對(duì)高效過濾器完整性測(cè)試方法進(jìn)行了詳細(xì)的描述。

高效過濾器完整性測(cè)試是指高效過濾器及其系統(tǒng)安裝后的現(xiàn)場(chǎng)檢漏，具體操作方法是采用氣溶膠發(fā)生儀將其產(chǎn)生的多分散系氣溶膠（一般為PAO，即poly alpha olefin）注入過濾器上游，使用光電掃描儀或特定的粒子計(jì)數(shù)器檢測(cè)濾器下游的氣溶膠濃度或計(jì)數(shù)值來判定濾器是否有泄漏，一般濾器上游的氣溶膠濃度至少為10 μg/L以上。檢測(cè)目的主要是檢查過濾器濾材中的小針孔和其他零部件是否有損壞，如框架密封性、墊圈密封性以及過濾器構(gòu)架是否存在漏縫等。對(duì)藥包材和輔料企業(yè)來說，潔凈室能否達(dá)到和保持設(shè)計(jì)的潔凈級(jí)別，在一定程度上與高效過濾器的性能及其安裝密切相關(guān)。因此，對(duì)高效過濾器進(jìn)行完整性驗(yàn)證，確保其符合要求，是保證藥包材和輔料生產(chǎn)車間潔凈環(huán)境的重要手段之一。

2? ? 高效過濾器完整性測(cè)試在藥包材和輔料潔凈車間管理中缺失原因

潔凈生產(chǎn)的目的是控制潔凈生產(chǎn)區(qū)域的懸浮粒子和微生物，而高效過濾器是潔凈室環(huán)境控制最重要的支持部件，若未及時(shí)對(duì)高效過濾器的完整性進(jìn)行檢測(cè)，潔凈生產(chǎn)環(huán)境的過程控制將會(huì)出現(xiàn)數(shù)據(jù)鏈斷裂，無法做到預(yù)警，極大可能直接導(dǎo)致產(chǎn)品受到污染和交叉污染，使得產(chǎn)品發(fā)生系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)，即出現(xiàn)整批報(bào)廢等情況。

自2011年《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》實(shí)施以來，我所每年為制藥企業(yè)進(jìn)行高效過濾器完整性檢測(cè)約25家次，超過1 000個(gè)高效過濾器。其中，2011年剛開始執(zhí)行該法規(guī)的時(shí)候首次檢測(cè)高效過濾器不合格的比例高達(dá)89%，隨后每年的檢測(cè)不合格率下降趨勢(shì)明顯，直至2019年，首次檢測(cè)高效過濾器不合格的比例已降低至12%，如圖1、表1所示。可見，法規(guī)層面的落實(shí)和定期對(duì)高效過濾器實(shí)施確認(rèn)和驗(yàn)證有助于生產(chǎn)過程控制和風(fēng)險(xiǎn)排查，可將各類風(fēng)險(xiǎn)隱患消除在萌芽階段，以防控重大質(zhì)量安全事故。

高效過濾器完整性測(cè)試在藥包材和輔料潔凈車間的應(yīng)用非常少，導(dǎo)致該現(xiàn)象產(chǎn)生的原因，一方面是《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號(hào)）和《藥品包裝材料生產(chǎn)廠房潔凈室（區(qū)）的測(cè)試方法》（YBB 00412004—2015）中關(guān)于驗(yàn)證和確認(rèn)的目的僅是確認(rèn)廠房和設(shè)施設(shè)備等的正常運(yùn)行，確保能維持正常生產(chǎn)，并未對(duì)高效過濾器完整性標(biāo)準(zhǔn)有具體的規(guī)定，標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)于確認(rèn)與驗(yàn)證的表述其可操作性和重要性仍然不足，致使藥包材和輔料生產(chǎn)企業(yè)對(duì)該項(xiàng)目的重視度和認(rèn)知度不高。但《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）和國(guó)外的相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)已把驗(yàn)證和確認(rèn)作為GMP的核心和靈魂所在，高效過濾器完整性測(cè)試應(yīng)成為藥包材和輔料潔凈廠房確認(rèn)和驗(yàn)證的一個(gè)重要組成部分。

另一方面是藥包材和輔料生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于QbD理念的重視程度與制藥企業(yè)相差甚遠(yuǎn)。QbD首次出現(xiàn)在人用藥品注冊(cè)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）Q8，是一種系統(tǒng)的研發(fā)方法，其以預(yù)先設(shè)定目標(biāo)為起始，基于可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的理解及對(duì)工藝的控制[3]。這種以始為終、先設(shè)定目標(biāo)再行動(dòng)的創(chuàng)新管理模式現(xiàn)已在藥品研發(fā)和工藝設(shè)計(jì)方面應(yīng)用廣泛，正逐漸滲透于藥品生產(chǎn)全過程的管理中。其中，潔凈生產(chǎn)環(huán)境是藥品生產(chǎn)全過程控制的一個(gè)重要組成部分。制藥企業(yè)在廠房建造前，會(huì)根據(jù)產(chǎn)品類型、生產(chǎn)效率、生產(chǎn)管理、產(chǎn)品過程控制和檢驗(yàn)檢測(cè)管理，進(jìn)行合適的空間平面布局設(shè)計(jì)、合理的人流物流設(shè)計(jì)、便于檢驗(yàn)檢測(cè)的預(yù)留設(shè)計(jì)及合適的建筑裝修材料的選擇[4]。潔凈廠房若要進(jìn)行高效過濾器完整性測(cè)試，必須在廠房設(shè)計(jì)時(shí)，預(yù)留上游濃度測(cè)試孔，以檢測(cè)到上游濃度，同時(shí)還必須對(duì)高效過濾器的材質(zhì)和施工工藝提出更高的要求。目前QbD理念僅停留在制藥企業(yè)，如何將QbD理念深刻植入藥包材和輔料生產(chǎn)企業(yè)潔凈車間的設(shè)計(jì)和管理中，把QbD理念結(jié)合過程分析技術(shù)（PAT）覆蓋到藥包材和輔料產(chǎn)品由開發(fā)開始的整個(gè)生命周期中，仍是一個(gè)亟需解決的嚴(yán)峻問題。

3? ? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的定義及其在藥品生產(chǎn)全過程中的重要性

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理最初是由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2002年引入制藥行業(yè)。ICH緊隨其后，在2005年發(fā)布了Q9。2010年，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）發(fā)布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂），將藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理寫入其中[1]，其表述為：“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程” “應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量” “質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)”[5]。

增加質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的標(biāo)準(zhǔn)，體現(xiàn)了立法者深刻理解藥品安全的本質(zhì)是控制藥品風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)家要求制藥企業(yè)應(yīng)建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系，以提升風(fēng)險(xiǎn)管理能力，進(jìn)而規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，為患者提供安全可靠的藥品產(chǎn)品。目前，隨著國(guó)家對(duì)藥品監(jiān)管的力度不斷加強(qiáng)，國(guó)內(nèi)多數(shù)制藥企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理能力和質(zhì)量意識(shí)已有所提高，能夠通過完善企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系，滿足藥監(jiān)部門審查要求，進(jìn)而保障企業(yè)規(guī)范化生產(chǎn)。

然而，絕大多數(shù)的藥包材和輔料生產(chǎn)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理體系和風(fēng)險(xiǎn)管理機(jī)制至今仍處于未設(shè)立狀態(tài)或萌芽階段。2015年，《藥品包裝材料生產(chǎn)廠房潔凈室（區(qū)）的測(cè)試方法》（YBB 00412004—2015）在潔凈室環(huán)境的測(cè)試方法上已與《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）接軌，把風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)容結(jié)合到測(cè)試項(xiàng)目中，提出對(duì)相關(guān)檢測(cè)數(shù)據(jù)作分類整理和趨勢(shì)分析，用以判斷空調(diào)凈化系統(tǒng)的性能和開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[2]。但該標(biāo)準(zhǔn)由于缺少相關(guān)指南，沒有可操作性。2017年，中國(guó)成功加入ICH，標(biāo)志著由ICH頒布的一系列技術(shù)指南將成為我國(guó)藥品監(jiān)管的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理將同步接軌ICH Q9。藥包材和輔料對(duì)保證藥品質(zhì)量和保障人體用藥安全具有重要作用，其生產(chǎn)過程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理也應(yīng)得到廣泛關(guān)注和重視。

4? ? 結(jié)語(yǔ)

制藥行業(yè)與人的生命直接相關(guān)，藥包材和輔料產(chǎn)品均是藥品生產(chǎn)全過程中的重要因素，可能存在著影響藥品質(zhì)量和患者用藥安全的風(fēng)險(xiǎn)。因此，制藥企業(yè)應(yīng)攜同藥包材和輔料生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，以使整個(gè)藥品生產(chǎn)全過程始終處于受控狀態(tài)，抓緊每個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，進(jìn)而保證藥品質(zhì)量，杜絕安全隱患，降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

立足潔凈室檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的角度，希望藥包材和輔料潔凈環(huán)境檢測(cè)盡快與制藥企業(yè)保持一致和同步，對(duì)標(biāo)國(guó)際法規(guī)和技術(shù)指南，用法律法規(guī)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)加強(qiáng)生產(chǎn)環(huán)境的日常監(jiān)控、確認(rèn)和驗(yàn)證。此外，藥包材和輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)貫徹QbD理念，在廠房設(shè)計(jì)中將高效過濾器完整性測(cè)試等檢測(cè)和管理納入考慮范圍，增強(qiáng)定期確認(rèn)和驗(yàn)證的意識(shí)，以保證產(chǎn)品安全、合規(guī)生產(chǎn)。

[參考文獻(xiàn)]

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[5] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）：中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部令第79號(hào)[A]，2011.

收稿日期：2020-04-01

作者簡(jiǎn)介：王妮（1993—），女，上海人，助理工程師，研究方向：藥包材和輔料相容性、潔凈空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證。