國(guó)內(nèi)外PD-1抗體藥物的專利布局分析

彭翠蓮 李亦晗

(國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作天津中心，天津 300121)

一、國(guó)內(nèi)外PD-1抗體專利總體分析

1.專利申請(qǐng)趨勢(shì)

本領(lǐng)域從2001年開(kāi)始出現(xiàn)專利申請(qǐng)量的增長(zhǎng)，在2001-2013年申請(qǐng)量維持穩(wěn)定，自2014年開(kāi)始，專利申請(qǐng)量增長(zhǎng)速度加快，目前正處于上升期。

2014年，百時(shí)美施貴寶的Nivolumab和默沙東的Pembrolizumab相繼上市，讓業(yè)界認(rèn)識(shí)到PD-1抗體在抗腫瘤方面的巨大潛力，大量公司和研究機(jī)構(gòu)進(jìn)入該領(lǐng)域，開(kāi)展相關(guān)研究，體現(xiàn)在專利數(shù)據(jù)上面，自2014年開(kāi)始，專利申請(qǐng)呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。

圖1 PD-1抗體全球?qū)＠暾?qǐng)趨勢(shì)

2.主要申請(qǐng)人

通過(guò)對(duì)申請(qǐng)人排名的分析，我們發(fā)現(xiàn)小野制藥(Ono Pharmaceutical)、基因泰克(Genetech)、Medarex、百時(shí)美施貴寶(Bristol-Myers Squibb Company)以及默沙東(Merck Sharp & Dohme)等擁有上市或在研產(chǎn)品的公司均位列申請(qǐng)量的前十名，而另一類機(jī)構(gòu)為大學(xué)及科研機(jī)構(gòu)，占據(jù)五席，這些機(jī)構(gòu)正源源不斷地位產(chǎn)業(yè)界提供新的原創(chuàng)性產(chǎn)品和技術(shù)。

圖2 PD-1抗體全球?qū)＠暾?qǐng)人排名

二、上市PD-1藥物專利分析

1.Pembrolizumab

Pembrolizumab，商品名Keytruda，也稱“K藥”，由默沙東研發(fā)，是首個(gè)FDA批準(zhǔn)的PD-1單抗藥物，于2014年9月4日獲得上市批準(zhǔn)，又于2015年7月17日獲得EMA的上市批準(zhǔn)，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、晚期黑色素瘤。

K藥的核心專利，即是保護(hù)化合物氨基酸序列的專利，在專利系列中的申請(qǐng)日期是最早的。默沙東于2008年以國(guó)際專利申請(qǐng)，即PCT申請(qǐng)共同提交，公開(kāi)號(hào)為WO2008156712A1。進(jìn)入各個(gè)國(guó)家后，陸續(xù)在美國(guó)、日本、歐洲以及中國(guó)等藥品主流市場(chǎng)獲得授權(quán)，并在美國(guó)獲得176d的延長(zhǎng)期，專利到期日為2028年12月6日，其他國(guó)家的專利到期日為2028年6月13日。

表1 Pembrolizumab核心專利在全球主要市場(chǎng)的保護(hù)情況

默沙東除了申請(qǐng)上述核心序列專利之外，還針對(duì)檢測(cè)方法、聯(lián)合用藥等進(jìn)行了大量的專利布局，涉及藥品專利(drug product patents)、使用方法專利(method-of-use patents)。但是重中之重的核心仍然是藥物成分專利(drug substance patents)所保護(hù)的氨基酸序列。

2.Nivolumab

Nivolumab，商品名Opdivo，也稱“O藥”，最初由Medarex公司研發(fā)，2009年百時(shí)美施貴寶以24億美金的高價(jià)收購(gòu)了Medarex，正式將Nivolumab納入其Pipeline。2014年7月4日，Nivolumab獲得PMDA的上市批準(zhǔn)，同年12月22日獲得FDA的上市批準(zhǔn)，該藥的適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、晚期腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤。

O藥核心專利由Medarex和小野制藥于2006年以國(guó)際專利申請(qǐng)，即PCT申請(qǐng)共同提交，公開(kāi)號(hào)為WO2006121168A1。進(jìn)入各個(gè)國(guó)家后，陸續(xù)在日本、美國(guó)、中國(guó)以及歐洲等藥品主流市場(chǎng)獲得授權(quán)，并在美國(guó)獲得413d的延長(zhǎng)期，專利到期日為2027年6月19日，在日本獲得接近5年的延長(zhǎng)期，專利到期日為2031年3月11日。

表2 Nivolumab核心專利在全球主要市場(chǎng)的保護(hù)情況

3.卡瑞利珠單抗(恒瑞醫(yī)藥)

恒瑞醫(yī)藥具有較強(qiáng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)，有較全面的專利布局，不僅在國(guó)內(nèi)布局抗體產(chǎn)品、用途、制劑、組合物及聯(lián)合用藥多方面專利組合拳，也非常重視海外市場(chǎng)，連續(xù)進(jìn)入美國(guó)、歐洲、澳大利亞、巴西等地區(qū)相繼布局專利壁壘。相較于其他國(guó)內(nèi)藥企的布局情況，恒瑞醫(yī)藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)競(jìng)爭(zhēng)力較強(qiáng)。

表3 卡瑞利珠單抗的中國(guó)專利布局情況

4.替雷利珠單抗(百濟(jì)神州)

百濟(jì)神州同時(shí)申請(qǐng)的五件中國(guó)專利，目前有一件已獲得授權(quán)。該專利權(quán)利要求為“1.一種抗體或其片段，所述抗體或其片段特異性結(jié)合人類PD-1且包含如下六個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)，其中CDR-H1的序列如序列編號(hào)31所示、CDR-H2的序列如序列編號(hào)32所示、CDR-H3的序列如序列編號(hào)33所示、CDR-L1的序列如序列編號(hào)34所示、CDR-L2的序列如序列編號(hào)35所示和CDR-L3的序列如序列編號(hào)36所示。”該專利保護(hù)范圍較具體，且沒(méi)有布局任何周邊相關(guān)專利，國(guó)內(nèi)專利保護(hù)力度較弱。

5.信迪利單抗(信達(dá)生物)

信達(dá)生物國(guó)內(nèi)布局了PD-1單抗產(chǎn)品、用途、組合物、用途、適應(yīng)癥等一系列周邊專利，目前專利均在實(shí)審狀態(tài)中，尚無(wú)授權(quán)專利，知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)力度較為薄弱。國(guó)際專利則分別進(jìn)入歐洲、澳大利亞及加拿大，由其申請(qǐng)日可以看出，信達(dá)生物的專利多申請(qǐng)于2016年以后，目前尚未有授權(quán)專利，均在實(shí)審狀態(tài)中，布局專利的申請(qǐng)日期較晚，尚不知其專利授權(quán)率如何。建議研究早期盡早申請(qǐng)專利，并利用一切方法延續(xù)專利保護(hù)期，以防競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手搶占先機(jī)。

6.特瑞普利單抗(君實(shí)生物)

君實(shí)公司于2013年獲得蘇州君盟生物醫(yī)藥科技有限公司的專利CN104250302B，該專利保護(hù)了幾組具體的氨基酸序列、片段、載體、制備方法及適應(yīng)癥乳腺癌或黑色素瘤。2017年申請(qǐng)的PD-L1抗體專利擴(kuò)大了序列的范圍，且擴(kuò)展了結(jié)合PCSK9的抗體聯(lián)合用藥的新用途。盡管如此，相比較為注重知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的跨國(guó)公司，君實(shí)生物在PD-L1抗體藥物的專利保護(hù)方面在國(guó)內(nèi)較為薄弱(僅有三篇相關(guān)專利)，海外市場(chǎng)分別進(jìn)入美國(guó)、巴西、印度，海外專利保護(hù)力度較為薄弱，專利保護(hù)力度仍需加強(qiáng)。

三、總結(jié)

從以上已上市PD-1抗體專利信息的分析，相較于跨國(guó)企業(yè)全面且堅(jiān)實(shí)的專利壁壘，國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)于知識(shí)產(chǎn)權(quán)的布局尚處于起步階段，唯有恒瑞有重視海外市場(chǎng)專利布局的意識(shí)。國(guó)外大企業(yè)在PD-1靶點(diǎn)研發(fā)與專利布局保護(hù)的策略，值得國(guó)內(nèi)企業(yè)參考學(xué)習(xí)。

相比較小分子藥物，抗體藥物在抗腫瘤方面的成功率較高，逐漸成為市場(chǎng)主流。國(guó)內(nèi)企業(yè)在生物藥品方面投入的人力、物力、財(cái)力等逐漸加大，在研發(fā)前期即應(yīng)該將專利布局提上日程，盡早保護(hù)核心專利，同時(shí)后續(xù)申請(qǐng)周邊專利，編織一個(gè)合理、有效的專利保護(hù)網(wǎng)，從而使得自身的利益最大化。

另一方面，后續(xù)研發(fā)同樣重要。對(duì)已經(jīng)公開(kāi)的專利技術(shù)而言，可以進(jìn)行相應(yīng)的改進(jìn)，比如抗體功能區(qū)氨基酸的突變，結(jié)構(gòu)的改變，提高生物活性等一系列產(chǎn)品技術(shù)的改進(jìn)；對(duì)相應(yīng)的劑型、組合物、適應(yīng)癥、制備方法可以進(jìn)行更多的嘗試。對(duì)改進(jìn)的新技術(shù)加以全面專利保護(hù)，在原研的專利基礎(chǔ)上，構(gòu)建自己的專利網(wǎng)，反過(guò)來(lái)加以利用掣肘原研專利，必要時(shí)通過(guò)專利訴訟、專利復(fù)審等法律手段達(dá)到和解機(jī)會(huì)或交互許可的目的，實(shí)現(xiàn)與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手相互制衡，以便在未來(lái)的市場(chǎng)上占據(jù)一席之地。