張皓雅 ,胡春輝 ,孫 丹 ,劉智勝*
(1.江漢大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,湖北 武漢 430056;2.華中科技大學(xué) 同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院,湖北 武漢 430016)
TBC1D24基因突變可以導(dǎo)致多種罕見遺傳病,主要包括以下6種:DOORS綜合征(耳聾、甲發(fā)育不良、骨發(fā)育不良、智力落后以及癲癇,常染色體隱性遺傳),家族性嬰兒肌陣攣癲癇(FIME,常染色體隱性遺傳),進(jìn)展性肌陣攣癲癇(PME,常染色體隱性遺傳),早發(fā)性癲癇性腦病16型(EIEE16,常染色體隱性遺傳),常染色體隱性遺傳的無癥狀耳聾(DFNB86)以及常染色體顯性遺傳的無癥狀耳聾(DFNA65)[1]。最早報(bào)道TBC1D24基因突變的見于2010年,是在1例意大利家系中被報(bào)道[2],該基因突變的患兒往往表現(xiàn)為嚴(yán)重的進(jìn)展性肌陣攣癲癇,并伴有陣發(fā)性和持續(xù)性的肌張力障礙[2]。本文介紹了1例TBC1D24基因突變導(dǎo)致家族性嬰兒肌陣攣癲癇及其家系。
先證者,女,6歲9個(gè)月。因“間斷抽搐6年余”于2018年7月入武漢兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患兒于出生3月齡無明顯誘因出現(xiàn)抽搐,表現(xiàn)為雙眼上翻、唇周及四肢末端青紫、頭后仰,持續(xù)約10余秒至1小時(shí)不等,每日發(fā)作4~5次,就診于該院,確診為“癲癇”,給予勃氏口服液(主要成分苯巴比妥)抗癲癇治療,效果不佳。1歲時(shí)就診于外院,加用開浦蘭及拉莫三嗪抗癲癇治療,發(fā)作有所減少。3歲時(shí)發(fā)作形式轉(zhuǎn)變,表現(xiàn)為四肢的快速抖動(dòng),呈節(jié)律性,不伴有意識(shí)喪失,每次抖動(dòng)一下,連續(xù)抖動(dòng)10分鐘緩解,均在清醒時(shí)發(fā)作,睡眠中無發(fā)作,約2~3個(gè)月發(fā)作1次,就診于該院,停用開浦蘭,加用德巴金抗癲癇治療,發(fā)作有所減少?,F(xiàn)口服德巴金、拉莫三嗪、硝西泮,仍有間斷單個(gè)肢體或者四肢抖動(dòng),一周發(fā)作2~3次。入院前1周再次發(fā)作頻繁,表現(xiàn)同前,遂來院。入院查體:神清,精神反應(yīng)尚可,神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽(yáng)性體征。四肢肌張力正常,肌力5級(jí)。生長(zhǎng)發(fā)育史:抬頭1歲余,坐1歲半,走2歲,萌牙1歲余,現(xiàn)不會(huì)說話。智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育明顯落后于同齡兒。輔助檢查:24 h視頻腦電圖,背景活動(dòng)示清醒安靜狀態(tài)下雙側(cè)枕區(qū)為低-中波幅快波,雙側(cè)基本對(duì)稱,調(diào)節(jié)不良,睜眼枕區(qū)節(jié)律抑制可。發(fā)作間期異常波:清醒期少量多灶性中-高波幅棘波、2~5 Hz棘慢波散發(fā)或陣發(fā),中央中線區(qū)著。發(fā)作期:監(jiān)測(cè)期間患兒頻繁雙側(cè)下肢,左側(cè)上肢抖動(dòng),伴左側(cè)三角肌、脛前肌電爆發(fā),與上述異常放電偶見對(duì)應(yīng)性關(guān)系。結(jié)論:異常兒童腦電圖。背景枕區(qū)優(yōu)勢(shì)節(jié)律慢化;清醒期少量多灶性棘波、棘慢波(圖1),考慮部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)(epilepsia partialis continua,EPC)。頭顱MRI:未見明顯異常。中國(guó)韋氏兒童智力量表測(cè)試示智力低下,言語(yǔ)智商53,操作智商64,總體智商54。
圖1 清醒期少量多灶性棘波、棘慢波,考慮部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)(epilepsia partialis continua,EPC)Fig.1 A small number of multifocal spike waves and spike-slow waves in awake period,considering epilepsia partialis continua(EPC)
先證者之弟,男,3歲6個(gè)月。因“上肢及面部抽動(dòng)3天”于2018年3月入院?;純?天前無明顯誘因出現(xiàn)雙上肢及顏面部不自主抖動(dòng),不伴意識(shí)喪失,清醒期為主,睡眠中仍可見,未予抗癲癇藥物治療,一直有間斷肌陣攣發(fā)作,睡眠后可緩解,抽搐表現(xiàn)與其姐姐類似。既往有發(fā)熱或不適時(shí)四肢抖動(dòng)病史,持續(xù)時(shí)間不定,睡眠后緩解。因“發(fā)育遲緩”一直于該院門診行康復(fù)治療,現(xiàn)智力、反應(yīng)能力、運(yùn)動(dòng)能力明顯優(yōu)于其姐姐。入院查體:神清,精神反應(yīng)可,神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽(yáng)性體征。四肢肌張力正常,肌力5級(jí)??梢婋p上肢及面部不自主抖動(dòng)。生長(zhǎng)發(fā)育史:抬頭3個(gè)月,坐8個(gè)月,走2歲,萌牙7個(gè)月,說話時(shí)間2歲。智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后于同齡兒。輔助檢查:頭顱MRI未見明顯異常。腦電圖示:背景為彌漫性慢波。
征得先證者父母知情同意后,對(duì)先證者進(jìn)行CNV和全外顯子檢測(cè)(北京全譜醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室),結(jié)果示CNV檢測(cè)陰性,全外顯子檢測(cè)發(fā)現(xiàn)1個(gè)基因突變:TBC1D24。進(jìn)行家系驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn):TBC1D24為復(fù)合雜合錯(cuò)義突變(c.1207(exon 6)G> T,p.V403L)、(c.1499(exon 7)C> T,p.A500V),其中前者遺傳自父親,后者遺傳自母親。對(duì)先證者具有同樣表型的弟弟進(jìn)行基因驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn):先證者弟弟在 TBC1D24基因上具有同樣的位點(diǎn)突變(c.1207(exon 6)G> T,p.V403L)、(c.1499(exon 7)C>T,p.A500V)。家系圖見圖2,基因測(cè)序峰值圖譜見圖3。
圖2 患兒家系圖Fig.2 Family chart of the pediatric patient
圖3 基因測(cè)序峰值圖Fig.3 Gene sequencing peak map
基因 TBC1D24(NM_001199107)定位于染色體 16p13.3,編碼 Tre2/Bub2/Cdc16(TBC)結(jié)構(gòu)域和TLDs結(jié)構(gòu)域,參與了突觸囊泡運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié),促進(jìn)神經(jīng)元的遷移和成熟,還可能參與氧化應(yīng)激[3]。基因TBC1D24通過調(diào)節(jié)ADP核糖基化因子(ARF-6)來影響神經(jīng)元的遷移以及成熟,ARF-6是一種與囊泡膜運(yùn)輸相關(guān)的GTP酶,其在大腦的發(fā)育中意義重大[4]。大多數(shù)已報(bào)道的基因TBC1D24的突變位于TBC區(qū)域,除了4個(gè)基因突變位點(diǎn)被報(bào)道位于TLDc區(qū)域[5],目前TLDc區(qū)域的功能還不明確,有文獻(xiàn)[6]證實(shí)該區(qū)域參與細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng),其對(duì)于細(xì)胞內(nèi)重要信使活性氧的動(dòng)態(tài)平衡至關(guān)重要。
國(guó)內(nèi)張靜等[7]對(duì)北大第一醫(yī)院收治的18名TBC1D24基因突變患者進(jìn)行臨床表型分析,總結(jié)出本病的癲癇發(fā)作特點(diǎn)為以局灶性肌陣攣發(fā)作為主,易出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài),但頭皮腦電圖不易記錄到與發(fā)作鎖時(shí)的放電,感染時(shí)發(fā)作易加重,鎮(zhèn)靜或睡眠可終止發(fā)作,發(fā)育可正?;驀?yán)重落后。2016年Balestrini等[5]的研究納入了48名TBC1D24基因突變患者,對(duì)這些患者的臨床表型進(jìn)行總結(jié)分析,癲癇發(fā)作形式主要是肌陣攣發(fā)作(占60%),其中大多數(shù)會(huì)發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)(占79%),有時(shí)會(huì)進(jìn)展為全面-強(qiáng)直陣攣發(fā)作,頭顱MRI檢查異常主要表現(xiàn)為大腦及小腦的萎縮、海馬硬化以及T2像上的高信號(hào)影,腦電圖異常主要表現(xiàn)為背景慢波以及多灶性陣發(fā)性異常波,且大多數(shù)患者合并不同程度的智力障礙,體檢可以發(fā)現(xiàn)肌張力減退、共濟(jì)失調(diào)以及椎體束受累征象,少數(shù)還合并視野缺損以及聽力障礙。除了上述常見臨床特征之外,Zimmern等[8]報(bào)道了1例TBC1D24基因突變導(dǎo)致的發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙,共濟(jì)失調(diào)以及小腦病變,擴(kuò)大了TBC1D24中基因表譜。
本 例 先證者 患兒腦電 圖提示 EPC(epilepsia partialis continua)改變 ,Appavu等[9]對(duì) 4例TBC1D24基因突變的患者進(jìn)行總結(jié),腦電圖特點(diǎn)包括部分性持續(xù)性癲癇(EPC)、嬰兒部分游走性癲癇(EIMFS)以及其他發(fā)作間期-發(fā)作期的腦電圖不分離的局灶性癲癇,因此,Appavu等認(rèn)為,對(duì)于所有不明原因的嬰兒腦電圖特征為EPC或者嬰兒部分游走性癲癇,都應(yīng)排除TBC1D24基因突變。
TBC1D24相關(guān)的癲癇為難治性癲癇,多種抗癲癇藥物無效[3]。2016年Balestrini等[5]研究納入了48例TBC1D24基因突變患者,并對(duì)其進(jìn)行癲癇治療效果評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)有30名患者對(duì)抗癲癇藥物不敏感,而18例患者的治療效果好,這18例患者先后使用過丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英鈉、氯巴占、唑尼沙胺、托吡酯等,但這部分控制良好的患者中,仍有少部分患者在勞累或發(fā)熱后容易誘發(fā)癲癇發(fā)作。本文先證者先后使用苯巴比妥、開浦蘭、拉莫三嗪、德巴金以及硝西泮,仍有間斷肌陣攣發(fā)作,且伴隨嚴(yán)重認(rèn)知障礙,為難治性癲癇,預(yù)后不佳。
TBC1D24相關(guān)譜外疾病發(fā)病率尚不明確,北京大學(xué)第一醫(yī)院Zhang等[10]共檢測(cè)了2 174名2015年3月至2017年6月就診于北京大學(xué)大第一醫(yī)院門診的癲癇患兒,其中19例患兒檢測(cè)出TBC1D24基因突變,檢出率約0.87%,這提示了TBC1D24基因突變?cè)诎d癇患兒中陽(yáng)性率偏低。
目前國(guó)際上及國(guó)內(nèi)關(guān)于TBC1D24這一基因所致癲癇性腦病報(bào)道較少,關(guān)于其導(dǎo)致癲癇發(fā)作的機(jī)制尚不明確,且治療有效率較低,尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究以提高臨床醫(yī)師對(duì)此基因突變的診斷與認(rèn)識(shí),并積極改善患兒的預(yù)后。
江漢大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)2020年3期