NLR、PLR在甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)及自身免疫性甲狀腺炎診斷中的應(yīng)用價(jià)值

洪文斌 胡竑韡

甲狀腺疾病包括甲狀腺良惡性腫瘤、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、甲狀腺機(jī)能減退、自身免疫性甲狀腺炎等。導(dǎo)致甲狀腺疾病發(fā)病的因素有很多，其中年齡、碘攝入量、遺傳、環(huán)境、免疫及內(nèi)分泌功能紊亂等都與甲狀腺疾病的發(fā)生有關(guān)[1]。結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（nodulargoiter，NG）患者病情反復(fù)，部分存在甲狀腺退行性病變，嚴(yán)重的甚至可發(fā)展為甲狀腺惡性腫瘤。甲狀腺惡性腫瘤為較常見的惡性腫瘤，以女性最常見，分化型甲狀腺癌（Differentiated thyroid cancer，DTC）是甲狀腺惡性腫瘤的主要類型，嚴(yán)重危害了患者預(yù)后。自身免疫性甲狀腺炎（Autoimmune thyroiditis，AT）的發(fā)生發(fā)展與炎癥、免疫紊亂等存在密切關(guān)系[2]。臨床上各類甲狀腺疾病初期表現(xiàn)為全身非特異性癥狀，容易被忽視或誤診而延誤治療。甲狀腺疾病患者普遍存在甲狀腺激素水平異常，檢測(cè)其水平有助于了解甲狀腺疾病患者病情發(fā)展情況，但對(duì)于各類甲狀腺疾病的區(qū)分仍需準(zhǔn)確度和靈敏度更高的特異性標(biāo)志物。炎癥在DTC、AT 等甲狀腺疾病的發(fā)生發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用，炎癥微環(huán)境與病變細(xì)胞的復(fù)雜相互作用導(dǎo)致了疾病的發(fā)展并對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生極大影響[3-4]。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板和淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）為機(jī)體免疫活動(dòng)的標(biāo)志物，能夠反映患者機(jī)體的免疫和炎癥狀態(tài)，與多種惡性腫瘤的預(yù)后關(guān)系密切。相關(guān)性分析結(jié)果提示，NLR、PLR 異常升高與甲狀腺疾病甲狀腺激素分泌紊亂存在密切關(guān)系[5]。因此，本研究對(duì)NLR、PLR在甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)及自身免疫性甲狀腺炎診斷中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行了分析，以期為甲狀腺疾病患者的臨床診治提供有效指示指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2014年10月至2019年10月收治的287例甲狀腺疾病患者，其中分化型甲狀腺癌（DTC）患者66例，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（NG）患者104例；另選擇同期于本院接受體檢的健康志愿者260例作為健康組，均身體健康，無(wú)肝腎等臟器功能障礙、無(wú)甲狀腺疾病史、無(wú)慢性進(jìn)展性疾病。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)中《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)臨床病理學(xué)診斷確診；②患者均對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情簽署知情同意書；③近期無(wú)抗甲狀腺藥物治療、手術(shù)視力、碘131 治療；④均為初次確診，臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝腎功能異常、感染性疾病、血液性疾病、免疫系統(tǒng)障礙者；②合并其他部位惡性腫瘤者；③精神異常無(wú)法配合完成研究者；④合并其他類型甲狀腺疾病患者。各組研究對(duì)象在性別、年齡上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具可比性。本研究獲得院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)所有研究對(duì)象的性別、年齡等臨床資料，并收集入院時(shí)空腹靜脈血，采用XE5000 血常規(guī)分析儀（Sysmex公司，批號(hào)：03200525）檢測(cè)記錄白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)，計(jì)算NLR和PLR。采用E602 全自動(dòng)電發(fā)光免疫分析儀（羅氏公司，批號(hào)：3402843）測(cè)定三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、甲狀腺素（TT4）、甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH），試劑盒均由儀器公司配套提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，多組間比較采用單因素方差分析；各指標(biāo)相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)分析；受試者工作特征曲線（ROC）評(píng)估NLR、PLR在NG、DTC、AT 中的診斷價(jià)值。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床資料比較

DTC、NG、AT 組患者及健康組年齡、WBC、TT3、TT4。比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；4組性別、FT3、FT4、TSH、NLR、PLR 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 各組臨床資料比較（±s）Table1 Comparison of clinical data of each groups（±s）

表1 各組臨床資料比較（±s）Table1 Comparison of clinical data of each groups（±s）

項(xiàng)目性別（男/女）年齡（歲）WBC（×109/L）TT3（ng/dL）TT4（μg/dL）FT3（pg/L）FT4（ng/L）TSH（mIU/L）NLR PLR DTC組（n=66）24/42 43.3±3.6 6.3±1.2 99.5±15.6 16.8±2.8 3.1±0.4 0.82±0.14 1.2±0.3 1.9±0.4 123.4±13.0 NG 組（n=104）37/67 42.9±4.1 6.5±1.5 102.4±13.6 11.6±1.9 3.2±0.6 0.86±0.17 1.6±0.3 1.5±0.2 113.7±10.1 AT 組（n=117）35/82 44.1±3.9 6.8±1.7 98.8±19.2 15.5±2.3 3.1±0.4 0.83±0.11 1.1±0.2 2.5±0.3 174.5±15.5健康組（n=260）141/119 43.5±3.3 6.7±1.5 97.4±16.5 8.2±1.7 4.7±0.7 0.96±0.10 2.1±0.5 1.3±0.2 110.5±9.3 F/χ2值25.008 0.203 0.993 0.480 13.518 11.135 4.553 8.665 7.395 4.516 P值0.000 0.840 0.326 0.633 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，NLR、PRL 與TSH 存在顯著負(fù)相關(guān)性（P<0.05），與其他臨床指標(biāo)無(wú)顯著相關(guān)性，見表2。

表2 NLR、PLR 與臨床各指標(biāo)的相關(guān)性分析Table2 Correlation analysis of NLR，PLR and clinical indicators

2.3 NLR、PLR診斷NG 的診斷價(jià)值

NLR、PLR 對(duì)于NG 的診斷具有良好價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)可以提高診斷的敏感度和特異度，提升診斷準(zhǔn)確性。見表3。

表3 NLR、PLR 對(duì)NG 的診斷價(jià)值Table3 Diagnostic value of NLR and PLR for NG

2.4 NLR、PLR診斷DTC 的診斷價(jià)值

NLR、PLR 對(duì)于DTC 的診斷具有良好價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)可以提高診斷的敏感度和特異度，提升診斷準(zhǔn)確性。見表4。

表4 NLR、PLR 對(duì)DTC 的診斷價(jià)值Table4 Diagnostic value of NLR and PLR for DTC

2.5 NLR、PLR診斷AT 的診斷價(jià)值

NLR、PLR 對(duì)于AT 的診斷具有良好價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)可以提高診斷的敏感度和特異度，提升診斷準(zhǔn)確性。見表5。

表5 NLR、PLR 對(duì)AT 的診斷價(jià)值Table5 Diagnostic value of NLR and PLR for AT

3 討論

甲狀腺疾病在初期往往無(wú)典型癥狀，容易造成漏診、誤診而延誤治療，并且不同甲狀腺疾病的治療方法差別較大。甲狀腺疾病的鑒別方法包括超聲、CT、ECT、MR 等手段，但對(duì)于良惡性結(jié)節(jié)的診斷具有一定局限性。超聲引導(dǎo)穿刺活檢可以明確絕大部分的甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)，但對(duì)于樣本量不足或小結(jié)節(jié)無(wú)法提供明確診斷，加上穿刺活檢的有創(chuàng)性而不能普及，這都給甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)及其他甲狀腺疾病的診斷帶來(lái)了難題[7]。因此，尋找確切有效的指示性標(biāo)志物對(duì)于甲狀腺疾病的診療具有重要價(jià)值。

腫瘤微環(huán)境主要為腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、炎性細(xì)胞和正常組織細(xì)胞等組成，細(xì)胞因子和信號(hào)通路在其中發(fā)揮調(diào)控作用從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展[8]。研究證實(shí)[9]，炎癥與多種腫瘤患者預(yù)后存在密切相關(guān)性。炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，炎癥細(xì)胞可分泌腫瘤生長(zhǎng)刺激因子，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移。淋巴細(xì)胞通過細(xì)胞免疫發(fā)揮機(jī)體抗腫瘤作用，其主要包括NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞。研究表明在腫瘤患者中普遍存在淋巴細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞增多等情況[10]。血小板可分泌VEGF 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移，增加組織血管通透性，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移侵襲。血小板還可以促進(jìn)血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）、粒細(xì)胞集落因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等釋放和活化，刺激腫瘤分化和增殖[11]。

甲狀腺的功能的發(fā)育與激素密切關(guān)系，促甲狀腺激素及其受體異常可導(dǎo)致甲狀腺激素的合成分泌異常，垂體前葉功能代償增加促甲狀腺激素分泌，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺腫大。本研究中相關(guān)性分析結(jié)果顯示NLR、PLR 參與了DTC、NG、AT 患者疾病發(fā)展過程，并對(duì)患者甲狀腺激素分泌產(chǎn)生影響。這是由于中性粒細(xì)胞可以調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的細(xì)胞功能，并在機(jī)體炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，淋巴細(xì)胞的減少影響了患者的機(jī)體免疫狀態(tài)，促進(jìn)了炎癥反應(yīng)的發(fā)展；血小板則可通過釋放多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)有關(guān)細(xì)胞功能。AT 又被稱作橋本甲狀腺炎或慢性淋巴細(xì)胞甲狀腺炎，其本身為器官特異性自身免疫性疾病，在AT 患者中存在自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞耐受抵抗力或抑制性T淋巴細(xì)胞數(shù)量、質(zhì)量異常[12]。

隨著炎癥的發(fā)展，機(jī)體血小板和中性粒細(xì)胞隨之升高，淋巴細(xì)胞明顯減少，導(dǎo)致NLR、PLR 也隨之升高。研究表明[13]，在AT 患者中存在T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答異常，Th1/Th2 細(xì)胞平衡向Th2 偏離，Th2 相應(yīng)細(xì)胞因子分泌增多。本研究中ROC曲線結(jié)果顯示，NLR、PLR 聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于DTC、NG及AT 的診斷均具有較高的敏感度和特異度。并且NLR、PLR 結(jié)果容易獲得，具有簡(jiǎn)單易得、經(jīng)濟(jì)適用的特點(diǎn)，可作為DTC及AT 一種低成本、簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)的診斷預(yù)測(cè)指標(biāo)。NLR、PLR 為基于淋巴細(xì)胞、血小板和中性粒細(xì)胞測(cè)得的，而很多藥物或患者疾病狀態(tài)如慢性感染、使用免疫抑制劑、肝腎功能不全等均會(huì)對(duì)淋巴細(xì)胞、血小板和中性粒細(xì)胞水平造成影響，因此應(yīng)用NLR、PLR診斷時(shí)應(yīng)注意排除干擾因素的影響。

綜上所述，NLR、PLR 升高對(duì)于NG、DTC及AT 的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，兩者聯(lián)合對(duì)NG、DTC及AT 的診斷具有較好的應(yīng)用價(jià)值，值得臨床推廣。