甲磺酸阿帕替尼治療復發(fā)轉移性乳腺癌的臨床觀察

曾會會,胡 婷，王俊斌，王明喜，汪子書，周陽陽

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]，近年發(fā)病率正在逐漸上升。盡管有新的靶向藥物及化療方案不斷推出，但大多數(shù)乳腺癌病人仍會出現(xiàn)復發(fā)和轉移，復發(fā)轉移性乳腺癌病人的生存率較低，特別是經歷三線治療失敗的病人，目前沒有標準的化療方案，并且出現(xiàn)多藥耐藥[2]，如何提高這類病人生存質量，改善生存期是值得我們研究的方向。甲磺酸阿帕替尼是我國自主研制的一種小分子抗血管生成的口服靶向藥物[3]，在我國批準用于至少接受過2種系統(tǒng)化療后進展或復發(fā)的晚期胃腺癌，主要抑制作用靶點為血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)。目前國內外學者[4-5]對于阿帕替尼治療晚期乳腺癌病人的臨床效果也在不斷研究中。我們通過回顧性分析25例晚期復發(fā)轉移性乳腺癌病人口服阿帕替尼的臨床資料，分析其有效率和不良反應?，F(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年8月至2018年7月我院收治的至少三線治療失敗轉移性乳腺癌病人25例的臨床資料，隨訪至2019年3月31日。均為女性。年齡32～60歲，中位年齡47歲，其中<35歲3例，35～60歲22例。EOCG評分0～2分，其中0～1分20例，2分5例。絕經前16例，絕經后9例。病理類型：黏液癌1例，浸潤性導管癌24例。

以免疫組織化學人表皮生長因子受體2(HER-2)(-)或(+)為陰性，HER-2 3+為陽性，HER-2 2+給予FISH檢測；免疫組織化學激素受體明確，雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)陰性，免疫組織化學染色<1%。ER陰性18例，陽性7例；PR陰性22例，陽性3例；HER-2陰性21例，陽性4例。根據中國臨床腫瘤學乳腺癌診療指南進行分子分型，Luminal A型3例，Luminal B型(HER-2陰性)5例，HER-2陽性(HR陽性)1例，HER-2陽性(HR陰性)3例，三陰性13例。

經3線化療方案治療病人17例，4線化療方案病人5例，5線化療方案病人2例，6線化療方案化療1例。病人既往接受過蒽環(huán)類、紫杉類、長春瑞濱、吉西他濱、鉑類、卡培他濱等化療藥物；對于HER-2有擴增病人給予曲妥珠單抗抗HER-2治療；激素受體陽性的病人給予至少1次內分泌治療，有內臟轉移病人18例，無內臟轉移病人7例。轉移部位：肝臟12例，骨13例，肺4例，胸膜6例，淋巴結7例，腦3例，皮膚1例。25例病人用藥前檢查血常規(guī)、生化常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖均正常。排除標準：病人有不可控制的高血壓疾病。

1.2 方法 22例病人接受阿甲磺酸帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)單藥口服治療，1例聯(lián)合紫杉醇周方案化療，1例聯(lián)合卡陪他濱方案化療，1例聯(lián)合替吉奧方案化療，治療劑量為500 mg，每天早餐后30 min服用，每天1次。3例病人因3～4級蛋白尿、高血壓及手足綜合癥，減量為250 mg。25例病人至少接受2個月口服藥物治療。

1.3 療效評價 病人口服藥物治療28 d后通過CT或MRI影像學檢查評價療效，每4周評價療效1次，直到疾病進展。病人療效評價依據RECIST 1.1標準進行，分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定和疾病進展。客觀有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%；疾病控制率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+病情穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。無進展生存期指從病人用藥開始至疾病進展時間；總生存期指從病人用藥開始至病人死亡或隨訪結束時間(失訪病人為最后一次隨訪時間)。不良反應根據不良反應事件評價標準(CTCAE 4.03)進行評價。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Kaplan-Meier法計算病人生存率并繪制生存曲線，病人預后影響因素采用COX回歸分析。

2 結果

2.1 阿帕替尼治療復發(fā)轉移性乳腺癌的臨床療效 25例病人中，無完全緩解病例，部分緩解4例，病情穩(wěn)定11例，疾病進展10例，客觀有效率為16.0%，疾病控制率為60.0%。隨訪至2019年3月31日，因病情進展導致病人死亡12例，失訪2例，11例存活，中位無進展生存期3.68個月，總生存期16.06個月(見圖1～2)。

2.2 復發(fā)轉移性乳腺癌病人無進展生存期的影響因素分析 COX比例風險模型結果顯示，既往化療數(shù)和ER狀態(tài)是乳腺癌病人無進展生存期的影響因素(P<0.05)(見表1)。

表1 復發(fā)轉移性乳腺癌病人無進展生存期的多因素分析

2.3 阿帕替尼治療復發(fā)轉移性乳腺癌的不良反應 25例病人無一例嚴重不良反應，服用阿帕替尼后主要不良反應為高血壓(20.0%)、乏力(20.0%)、手足綜合征(16.0%)和腹瀉(16.0%)(見表2)。

表2 25例復發(fā)轉移性乳腺癌病人不良反應情況[n；百分率(%)]

3 討論

轉移性乳腺癌病人給予系統(tǒng)性化學治療、靶向治療、內分泌治療失敗后，尚無標準治療策略，其主要治療目標是改善病人生活質量、延長生存期。持續(xù)血管生成是腫瘤生長發(fā)展的前提、浸潤和轉移的關鍵，乳腺癌的生長、發(fā)展和轉移也與血管的生長有密切的關系。我國自主研制的甲磺酸阿帕替尼是一種小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，可以競爭性抑制腫瘤細胞VEGFR-2的ATP結合位點，通過阻斷其下游信號傳導從而抑制和阻斷VEGFR-2的自身磷酸化及下游細胞外信號c-kit等相關的激酶磷酸化[6]，抑制腫瘤血管的生成，在胃癌、肝癌、非小細胞肺癌等研究中獲得一定的療效[7]，在我國被批準用于晚期胃腺癌或食管-胃結合部腺癌病人。

阿帕替尼對乳腺癌的治療作用也在不斷研究和探索中，有基礎研究[8]表明，阿帕替尼聯(lián)合氟尿嘧啶協(xié)同抑制乳腺癌細胞并誘導凋亡，使抗腫瘤活性顯著增強。我國學者[9]研究顯示，阿帕替尼可能通過抑制P-gp轉運體的外排功能，逆轉P-gp轉運體介導的乳腺癌化療多藥耐藥性。有研究[10]表明，阿帕替尼可能通過調控Cell division protein kinase 2、GTPase HRas、NONE和CYP P450 2C9的功能或生物作用來參與乳腺癌進展過程，發(fā)揮治療作用。臨床上對于阿帕替尼治療復發(fā)轉移性乳腺癌也有一定的臨床數(shù)據，我國學者HU等[11]進行的Ⅱ期臨床研究顯示，56例晚期三陰性乳腺癌病人采用阿帕替尼治療的疾病控制率為25%，中位生存期為10.6個月，中位無進展生存期3.2個月。該學者[12]另一項Ⅱ期臨床研究顯示，阿帕替尼治療38例非三陰性乳腺癌的疾病控制率為66.7%，中位生存期為10.3個月，中位無進展生存期4.0個月。

本研究回顧性分析25例晚期復發(fā)轉移性乳腺癌病人臨床資料，均經歷3線及以上治療方案失敗，口服阿帕替尼治療后，病情穩(wěn)定11例，部分緩解4例，疾病進展8例。病情緩解4例中Luminal A型病人1例，三陰性3例，其中1例通過聯(lián)合卡陪他濱獲得病情緩解；病情穩(wěn)定11例中Luminal B型(HER-2陰性)4例，三陰性7例。晚期激素受體陽性乳腺癌病人經歷標準內分泌治療，化學治療失敗后出現(xiàn)多藥耐藥，本研究結果顯示，激素受體陽性乳腺癌病人口服阿帕替尼后疾病控制率為62.5%，獲益率較高。三陰性乳腺癌惡性程度較高，由于缺少特意向的治療靶點，晚期三陰性乳腺癌病人一般通過化學治療延長生存期，但治療效果欠佳。本研究結果顯示，三陰性乳腺癌可通過口服阿帕替尼獲益，與王曉蕊等[13]研究結果一致。本研究中，25例病人客觀有效率為16.0%，疾病控制率60.0%，中位無進展生存期3.68月(95%CI1.49～5.86)，中位生存期16.06個月(95%CI12.39～19.73)，病人獲益率較高。其中病情緩解病人4例隨訪至今，仍口服阿帕替尼，明顯改善生活質量，延長生存期。此外，本研究中COX比例風險模型顯示，既往化療數(shù)和ER狀態(tài)是乳腺癌病人的無進展生存期的影響因素。病人經歷化療數(shù)目越多，無進展生存期越短，與既往研究[14]一致。

阿帕替尼主要的不良反應包括血液學毒性和非血液學毒性，血液學毒性包括白細胞減少、粒細胞減少和血小板較少，非血液學毒性包括蛋白尿、高血壓、手足綜合征和乏力。本研究結果顯示，病人主要出現(xiàn)非血液學毒性，1～2級主要不良反應為乏力和腹瀉，3～4級不良反應為高血壓、手足綜合征和蛋白尿，通過減量為250 mg后癥狀明顯改善。提示阿帕替尼在晚期乳腺癌治療中病人耐受性尚可，安全性較好，病人依從性較好，不良反應可控。

綜上，阿帕替尼應用于晚期復發(fā)轉移性乳腺癌病人可以獲益，尤其是對于激素受體陽性乳腺癌及三陰型乳腺癌病人，獲益率較高。并且該藥口服方便，不良反應可控，病人生活質量得到提高。但本研究樣本量較少，仍需要擴大樣本量進行進一步分期研究。