MMP-9與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)及研究進(jìn)展

[摘要]"基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix"metalloproteinase"9，MMP-9）是一種關(guān)鍵的鋅依賴性內(nèi)切蛋白酶，參與調(diào)節(jié)正常生理過程（如細(xì)胞遷移、組織重塑等）和多種病理過程。MMP-9在多種疾?。ㄈ绨┌Y、動脈粥樣硬化等）的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要調(diào)控作用，成為潛在的疾病診斷和治療靶點，這些發(fā)現(xiàn)引起研究者關(guān)注MMP-9是否可作為精神分裂癥的免疫學(xué)標(biāo)志物。本文綜述近年來國內(nèi)外關(guān)于MMP-9與精神分裂癥關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展，為未來相關(guān)研究提供參考。

[關(guān)鍵詞]"精神分裂癥；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；發(fā)病風(fēng)險；炎癥

[中圖分類號]"R749.3""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.31.030

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知、思維、情感及意志行為等異常。該疾病不僅給患者及其家庭帶來沉重的身心及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時也給社會造成沉重的社會負(fù)擔(dān)[1]。僅2019年，美國就為精神分裂癥的治療和管理花費高達(dá)3432億美元，而中國精神分裂癥帶來的直接醫(yī)療花費更是高達(dá)每年2503億元[2-3]。精神分裂癥是由多種遺傳和環(huán)境因素共同作用于大腦發(fā)育和功能過程所導(dǎo)致的復(fù)雜疾病[4]。越來越多的研究表明，神經(jīng)炎癥反應(yīng)與精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)[5]。作為參與調(diào)節(jié)多種炎癥過程的關(guān)鍵酶，基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix"metalloproteinase"9，MMP-9）在精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用[6]。近年來，關(guān)于MMP-9與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)及其作用機(jī)制的研究日益受到重視，有望為該疾病的早期診斷、預(yù)防和個體化治療提供新的分子生物學(xué)依據(jù)和靶點，從而減輕精神分裂癥給個人、家庭和社會所帶來的沉重負(fù)擔(dān)。

1""MMP-9概述及參與精神分裂癥的潛在機(jī)制

1.1""MMP-9的基本概念和分類

MMP-9屬于MMP家族，是一種可降解胞外基質(zhì)蛋白的鋅離子依賴性內(nèi)切蛋白酶；它參與胚胎發(fā)育、組織重建和細(xì)胞遷移等生理過程，同時也與腫瘤轉(zhuǎn)移、動脈粥樣硬化和關(guān)節(jié)炎等疾病密切相關(guān)。根據(jù)底物特異性、序列相似性和結(jié)構(gòu)域組成，MMP家族可分為膠原酶、明膠酶、基質(zhì)裂解酶、膜型MMP等幾大亞家族。MMP-9屬于基質(zhì)裂解酶亞家族，主要底物包括膠原Ⅳ型、Ⅴ型及彈性蛋白、蛋白酶原等[7]。MMP-9的表達(dá)和活性受多種因素調(diào)控，在疾病的診斷和治療方面具有潛在應(yīng)用價值[8]。

1.2""MMP-9的結(jié)構(gòu)

MMP-9又稱92kDa"Ⅳ型膠原酶，是MMP家族中的一個重要成員。人體MMP-9基因位于染色體20q13.12，編碼一種蛋白質(zhì)，包含N端前肽結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域、連接結(jié)構(gòu)域和C端，后者也被稱為Hemopexin結(jié)構(gòu)域。這些部分形成一個潛在的92kDa的前體酶和一個88kDa的活性酶。MMP-9的催化結(jié)構(gòu)域包括2個鋅離子、5個鈣離子和3個串聯(lián)的纖連蛋白Ⅱ型同源單位，形成纖連蛋白結(jié)構(gòu)域。纖連蛋白結(jié)構(gòu)域在與明膠和膠原蛋白的結(jié)合中至關(guān)重要，這兩者都是MMP-9的切割靶點。在MMP-9前體中，血紅蛋白結(jié)合蛋白通過其C端結(jié)構(gòu)域與內(nèi)源性金屬蛋白酶組織抑制物（tissue"inhibitor"of"metalloproteinase，TIMP）結(jié)合形成緊密的復(fù)合物[6]。

MMP-9具有獨特的纖維連接蛋白樣結(jié)構(gòu)域，賦予它與其他MMP不同的底物特異性，如降解膠原Ⅳ、Ⅴ和Ⅺ等，在細(xì)胞外基質(zhì)降解和重建中扮演重要角色。其二聚化形式活性更高，且更難被內(nèi)源性抑制劑抑制，增強(qiáng)其生物學(xué)功能。

1.3""MMP-9參與精神分裂癥發(fā)病的潛在機(jī)制

MMP-9可通過多種途徑參與精神分裂癥的發(fā)病過程，且在調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫反應(yīng)的進(jìn)程中發(fā)揮樞紐作用。一項研究揭示MMP-9表達(dá)水平與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的浸潤能力呈顯著正相關(guān)[9]。在神經(jīng)炎癥狀態(tài)下，MMP-9可通過誘導(dǎo)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷，促進(jìn)促炎癥分子（如細(xì)胞因子、趨化因子等）的釋放，破壞神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞間的正常相互作用[10]。由此形成惡性循環(huán)，加劇神經(jīng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展，增加精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險[11]。同時，MMP-9參與調(diào)控突觸可塑性的多個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括突觸形成、突觸強(qiáng)度調(diào)節(jié)及突觸后信號傳導(dǎo)等過程[12]。突觸可塑性異常直接影響高階認(rèn)知功能的形成，因此，MMP-9介導(dǎo)的突觸可塑性紊亂可能是精神分裂癥認(rèn)知和情感癥狀產(chǎn)生的潛在機(jī)制之一[13]。Nagy等[14]研究表明MMP-9缺陷小鼠出現(xiàn)海馬依賴性記憶行為障礙，強(qiáng)調(diào)MMP-9在調(diào)控海馬突觸可塑性和形成記憶中的關(guān)鍵作用，但該研究目前僅聚焦于海馬，MMP-9在其他與記憶相關(guān)腦區(qū)（如前額葉等）的作用有待進(jìn)一步探討。MMP-9水平升高是血腦屏障（blood-brain"barrier，BBB）損傷的重要標(biāo)志，其過度活化可導(dǎo)致BBB整體性破壞，使外周有害的神經(jīng)免疫因子和炎癥介質(zhì)滲入大腦，干擾神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，影響神經(jīng)元的正常功能[15]。Wu等[16]通過大鼠模型實驗發(fā)現(xiàn)MMP-9可通過Hedgehog通路影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的運輸系統(tǒng)和酶系統(tǒng)，且MMP-9表達(dá)/活性水平上調(diào)在誘發(fā)創(chuàng)傷后神經(jīng)和BBB損傷中發(fā)揮重要作用。但該研究只使用小鼠作為動物模型，缺乏其他物種的驗證，物種特異性可能影響結(jié)果的可推廣性，且該研究發(fā)現(xiàn)MMP-9可通過Hedgehog通路影響B(tài)BB和神經(jīng)損傷，但具體的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和作用靶點尚未闡明，機(jī)制研究不夠深入。綜上，MMP-9可通過誘發(fā)神經(jīng)損傷和神經(jīng)炎癥反應(yīng)、破壞突觸可塑性和認(rèn)知功能形成、損害BBB的完整性等多種途徑，參與精神分裂癥的發(fā)病過程。

2""MMP-9與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)

2.1""MMP-9基因多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險

基因多態(tài)性一直被認(rèn)為是影響復(fù)雜疾病如精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險的重要因素。研究表明炎癥反應(yīng)在精神分裂癥的病理生理學(xué)機(jī)制中扮演著關(guān)鍵角色。因而有許多研究致力于鑒定與精神分裂癥發(fā)病密切相關(guān)的炎癥生物標(biāo)志物，MMP-9是其中備受關(guān)注的一個候選分子[17]。MMP-9基因存在多個單核苷酸多態(tài)性（single"nucleotide"polymorphism，SNP）位點，如rs3918242（C/T）、R668Q等某些位點的部分等位基因型在一些人群中與較高的精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)[18]。但不同研究得出的結(jié)果存在分歧。例如MMP-9基因rs3918242（C/T）多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)就存在爭議。一方面，Rybakowski等[19]發(fā)現(xiàn)在波蘭人群中精神分裂癥患者的rs3918242（C/T）多態(tài)性基因型和等位基因分布與對照組存在顯著差異，C/C基因型和C等位基因在患者組的頻率升高，提示該位點的C等位基因可能是精神分裂癥的風(fēng)險因子。另一方面，Xia等[20]的薈萃分析則顯示rs3918242（C/T）多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險無明顯相關(guān)性。人種差異可能是導(dǎo)致研究結(jié)果分歧的主要原因之一，不同人種間MMP-9基因多態(tài)性位點的等位基因頻率存在差異。如rs3918242（C/T）位點的C等位基因在歐洲人群中頻率較高，而在亞洲人群中則相對較低[21]。同時，不同人群可能受到不同環(huán)境和生活方式影響，進(jìn)而影響基因與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。此外，Lepeta等[17]對來自哥廷根精神分裂癥研究協(xié)會收集的超過1000例精神分裂癥患者進(jìn)行基于表型的遺傳關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)位于3’非翻譯區(qū)的MMP-9"rs20544SNP與慢性妄想綜合征的嚴(yán)重程度存在關(guān)聯(lián)。在培養(yǎng)的神經(jīng)元中，rs20544SNP影響突觸MMP-9的活性和樹突棘的形態(tài)。由此可見，MMP-9基因多個SNP位點的多態(tài)性可能與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險存在一定關(guān)聯(lián)，但由于人種、地域、環(huán)境等因素的差異，不同研究結(jié)果存在分歧，需要更大樣本量的研究予以驗證。

2.2""MMP-9表達(dá)/活性水平與發(fā)病風(fēng)險

作為參與調(diào)控多種生理和病理過程的關(guān)鍵酶，MMP-9的異常表達(dá)或活性改變可干擾正常的生理過程，增加精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的精神分裂癥患者的外周血和腦脊液中MMP-9表達(dá)/活性水平顯著升高[22]。Domenici等[23]的蛋白質(zhì)組學(xué)研究比較精神分裂癥患者與正常人群的外周血蛋白質(zhì)表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)前者外周血中MMP-9及其內(nèi)源性抑制劑TIMP-1水平顯著升高。這一發(fā)現(xiàn)提示外周血MMP-9和TIMP-1濃度變化有望作為精神分裂癥的輔助診斷生物標(biāo)志物，有助于疾病的分類診斷。Yamamori等[24]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者外周血MMP-9表達(dá)/活性水平較正常人群顯著升高，且與成熟腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived"neurotrophic"factor，BDNF）呈正相關(guān)，與藥物劑量和臨床癥狀評分無關(guān)，提示MMP-9可能是精神分裂癥的潛在生物標(biāo)記物之一。

值得注意的是，MMP-9表達(dá)/活性水平的個體差異可能受遺傳和環(huán)境多種因素的影響。Dickerson等[25]研究表明在控制已知遺傳風(fēng)險和其他臨床變量后，MMP-9水平較高的個體患精神分裂癥的概率顯著升高。另外，吸煙、肥胖等在精神分裂癥患者群體中普遍存在的不良生活方式也可誘導(dǎo)MMP-9的表達(dá)/活性水平升高[26-28]。采取減少吸煙和控制肥胖等干預(yù)措施，有望降低與MMP-9水平升高相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率[25]。此外，新冠病毒、EB病毒等病毒感染可導(dǎo)致MMP-9表達(dá)/活性水平升高，而這類病毒在精神分裂癥患者中的流行率也較高，提示病毒感染可能通過調(diào)節(jié)MMP-9介導(dǎo)炎癥反應(yīng)而影響精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步闡明[29]。

2.3""MMP-9與精神分裂癥的功能損害

目前，關(guān)于MMP-9對精神分裂癥的影響，主要體現(xiàn)在認(rèn)知功能方面[30]。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者外周血MMP-9表達(dá)/活性水平顯著升高，且與認(rèn)知能力呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)，提示MMP-9表達(dá)/活性水平的升高可能是導(dǎo)致精神分裂癥認(rèn)知障礙的潛在生物學(xué)機(jī)制之一[31]。Keshri等[32]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者外周血MMP-9水平升高，與語言流利度和認(rèn)知障礙風(fēng)險增加相關(guān)；且MMP-9表達(dá)/活性水平的上調(diào)可能是將氧化應(yīng)激轉(zhuǎn)化為神經(jīng)炎癥失調(diào)和細(xì)胞毒性效應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在發(fā)育過程中形成惡性循環(huán)，對突觸周圍細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)造成長期損害[33]。除認(rèn)知功能外，MMP-9表達(dá)/活性水平的升高還與精神分裂癥的其他臨床表現(xiàn)相關(guān)。Seitz-Holland等[34]研究發(fā)現(xiàn)MMP-9血漿水平與海馬體積呈負(fù)相關(guān)，精神分裂癥患者的MMP-9水平升高伴隨海馬體縮小，可能影響記憶、情緒加工等認(rèn)知過程。另有一項基于表型的遺傳關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)MMP-9"rs20544C/TSNP與慢性妄想癥狀嚴(yán)重程度之間存在關(guān)聯(lián)[17]。MMP-9表達(dá)/活性水平的個體差異還可影響抗精神病藥物的療效，如攜帶MMP-9基因rs13925變異的首發(fā)精神分裂癥患者對鹽酸氟哌噻噸的反應(yīng)更為顯著[31]。這提示MMP-9可能是精神分裂癥藥物反應(yīng)性的分子標(biāo)記之一。

3""MMP-9與精神分裂癥治療的研究進(jìn)展

越來越多的證據(jù)顯示，MMP-9在精神分裂癥的病理生理學(xué)過程中扮演著關(guān)鍵角色。因此，MMP-9日益成為該疾病的一個重要治療靶點，針對MMP-9的抑制劑被視為潛在的精神分裂癥新型藥物。目前，已有三大類人工合成的MMP抑制劑問世，分別是膠原肽模擬物類、非膠原肽類和四環(huán)素衍生物類抑制劑。這些抑制劑有望成為精神分裂癥癥狀改善的新型治療手段[35]。其中，米諾環(huán)素作為抗精神病藥物的輔助治療，可調(diào)節(jié)MMP-9活性，促進(jìn)神經(jīng)可塑性，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性變，并顯著改善精神分裂癥患者的陰性癥狀，極具臨床意義[36-38]。MMP-9和其他分子如神經(jīng)營養(yǎng)因子3（neurotrophin-3，NT-3）的水平變化，有望作為生物標(biāo)志物預(yù)測抗精神病藥物的療效。研究發(fā)現(xiàn)62例精神分裂癥患者經(jīng)利培酮治療42d后，MMP-9下降而NT-3升高，將MMP-9＜1225ng/ml和NT-3＞957pg/ml作為閾值，分別具有64%和60%的敏感度預(yù)測利培酮治療反應(yīng)，提示二者是潛在的生物標(biāo)志物[39]。此外，MMP-9也是情緒障礙和其他精神疾病的潛在治療靶點。MMP-9介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可參與情緒障礙的病理生理學(xué)過程，患者外周血MMP-9水平對電休克治療反應(yīng)具有良好的敏感度，能有效評價電休克治療對情緒障礙患者的臨床療效，從而為疾病監(jiān)測提供依據(jù)。

4""小結(jié)與展望

本文闡述MMP-9與精神分裂癥密切相關(guān)的幾個方面：①潛在發(fā)病機(jī)制：MMP-9可通過誘發(fā)神經(jīng)損傷和神經(jīng)炎癥反應(yīng)、破壞突觸可塑性和認(rèn)知功能形成、損害BBB完整性等多種途徑，參與精神分裂癥的發(fā)病過程。②表達(dá)/活性水平升高：未經(jīng)治療的精神分裂癥患者，外周血液和腦脊液中MMP-9表達(dá)/活性水平顯著升高，與認(rèn)知功能缺陷、記憶力減退等臨床表現(xiàn)相關(guān)。③基因多態(tài)性：MMP-9基因某些SNP位點[如rs3918242（C/T）、R668Q等]的部分等位基因型在一些人群中與較高的發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)，但由于人種、地域等因素差異，結(jié)果存在分歧。④潛在治療價值：MMP-9抑制劑（如米諾環(huán)素等）能調(diào)節(jié)MMP-9活性，改善精神分裂癥癥狀，在評估藥物反應(yīng)性和療效方面展現(xiàn)出應(yīng)用價值。由于精神分裂癥病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全闡明，MMP-9單一分子的作用機(jī)制有待深入探索。未來需更多研究探討MMP-9與其他分子的交互作用，以期尋找更為精準(zhǔn)的生物學(xué)治療途徑。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–17）

（修回日期：2024–10–17）