經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中比伐蘆定與肝素鈉的抗凝效果和安全性比較

趙桂芬，張然，王璽，辜小芳

(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心心血管內(nèi)科，北京 100853)

經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治療是冠心病重要的血運重建技術，術中常會因內(nèi)源性與外源性凝血途徑激活而導致血栓形成，因此，規(guī)范、有效的抗栓治療對于預防血栓性事件至關重要。同時，抗栓治療也必須權衡缺血與出血風險，兼顧有效性與安全性，避免出血和缺血事件發(fā)生[1,2]。比伐蘆定與肝素鈉是目前PCI術中最常用的抗凝藥物，但二者的藥理學機制不同，故術中對活化凝血時間(activated coagulation time,ACT)進行針對性監(jiān)測更有利于保證其維持在安全范圍內(nèi)[3]。本研究旨在觀察擇期PCI術中應用比伐蘆定和肝素鈉后的ACT值，并比較各自圍術期的有效性與安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)納入2018年12月1日至2018年12月31日因不穩(wěn)定型心絞痛入解放軍總醫(yī)院、計劃行擇期PCI術的患者100例作為研究對象，以隨機數(shù)表法將上述患者隨機分為2組：比伐蘆定組(50例)和肝素鈉組(50例)，并由科室相同手術組醫(yī)師經(jīng)橈動脈入路行冠狀動脈造影檢查并決定是否需PCI治療。納入標準：(1)年齡40～60歲；(2)診斷為不穩(wěn)定型心絞痛；(3)患者及家屬同意藥物及手術治療方案，并簽署知情同意書。排除標準：(1)急性ST段抬高型心肌梗死或急性非ST段抬高型心肌梗死；(2)CRUSADE出血風險評分處于極高危分層(CRUSADE≥50分)；(3)術前4 h經(jīng)靜脈注射肝素鈉注射液、12 h內(nèi)經(jīng)皮下注射低分子肝素納注射液或長期使用口服抗凝藥物；(4)有肝素鈉注射液過敏史或有肝素誘導的血小板減少癥病史；(5)合并肝腎功能不全；(6)合并其他PCI術禁忌證。

1.2 方法

1.2.1 藥物使用 2組患者均術前給予雙聯(lián)抗血小板藥物阿司匹林(300 mg)、氯吡格雷(300 mg)或替格瑞洛(180 mg)負荷。比伐蘆定組(注射用比伐蘆定，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H20110095)術前經(jīng)靜脈注射0.75 mg/kg負荷量，隨后以1.75 mg/(kg·h)持續(xù)泵入維持至術后4 h，術中根據(jù)ACT調整泵入劑量，若給予負荷劑量比伐蘆定15 min后監(jiān)測ACT<250 s，則繼續(xù)追加0.3 mg/kg負荷量。肝素鈉組(肝素鈉注射液，上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準字：H31022052)術前經(jīng)靜脈注射100 IU/kg，若給藥15 min后監(jiān)測ACT<250 s則繼續(xù)追加3 000 IU，若手術時間超過1 h，則繼續(xù)追加1 000 IU[4]。

1.2.2 ACT監(jiān)測 2組患者分別于給藥后15、30、60 min及手術結束時監(jiān)測ACT。ACT檢測使用凝血時間監(jiān)測儀(Hemochron Jr.Signature)，具體步驟如下：(1)將室溫下放置的測試片插入儀器；(2)儀器自檢、加熱；(3)當儀器顯示“Add Sample”后采血樣0.2 ml；(4)將血液樣本50 μl注入血樣池內(nèi)，按開始鍵檢測開始。

1.2.3 出血性事件與血栓性事件 出血性事件：小出血包括皮膚黏膜出血、肉眼血尿、嘔吐物帶血且隱血試驗陽性、黑便且隱血試驗陽性等；大出血或危及生命的出血包括血紅蛋白降低超過30 g/L、需輸血超過2個單位、顱內(nèi)出血或出血需要外科手術干預等[5]。血栓性事件：急性支架內(nèi)血栓為發(fā)生在介入治療24 h內(nèi)、經(jīng)冠狀動脈造影或病理學證實的支架段部分性或完全性血栓栓塞[5]。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 納入患者一般資料

2組患者在性別、年齡、生命體征等一般臨床情況，合并冠心病危險因素，基本檢查、檢驗結果，以及雙聯(lián)抗血小板藥物使用、出血風險CRUSADE評分方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表1)。

表1 2組患者一般資料比較

BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; T2DM: type 2 diabetes mellitus; LVEF: left ventricular ejection fraction; SCr: serum creatinine.1 mmHg=0.133 kPa.

2.2 納入患者冠狀動脈造影及PCI治療情況

2組患者均成功接受冠狀動脈造影檢查，結果提示2組患者病變情況的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。比伐蘆定組中32例患者與肝素鈉組中29例患者進一步接受PCI治療，該比例的差異同樣無統(tǒng)計學意義(P=0.539)。2組中接受PCI治療患者的植入支架數(shù)量、直徑、長度與手術時間的差異亦不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05；表2)。

表2 2組患者冠狀動脈造影與介入治療情況比較

Table 2 Comparison of cardiac angiography and percutaneous coronary intervention data between two groups (n=50)

ItemBivalirudingroupHeparingroupPvalueNumberofstenosedcoronary0.749 vessel[n(%)] Single7(14)9(18)- Double27(54)28(56)- Multiple16(32)13(26)-Numberofstent( x±s)1.60±0.701.80±0.790.556Stentdiameter(mm, x±s)2.81±0.272.76±0.300.704Stentlength(mm, x±s)24.50±4.93 27.50±7.28 0.295Operationtime(min, x±s)74.00±11.5070.00±12.910.474

2.3 納入患者ACT監(jiān)測情況

比伐蘆定組患者給藥15 min后ACT值(280.5±12.5)s，至手術結束時基本穩(wěn)定在(275.3±9.9)s。肝素鈉組患者15 min后ACT值(276.5±6.1)s，至手術結束時達到最低(234.9±7.9)s。2組患者給藥15 min時ACT的差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)；自給藥30 min后多次監(jiān)測,比伐蘆定組ACT值均高于肝素鈉組[30 min:(279.5±5.5)和(258.1±3.0)s；60 min：(282.1±6.8)和(241.8±8.6)s；手術結束時：(275.3±9.9)和(234.9±7.9)s]，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05；圖1)。

圖1 比伐蘆定組與肝素鈉組ACT監(jiān)測變化曲線

2.4 納入患者出血事件及血栓事件情況

2組患者圍術期無大出血事件及血栓性事件發(fā)生。比伐蘆定組及肝素鈉組患者分別有1例(2%)及3例(6%)出現(xiàn)小出血事件，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.307)。

3 討 論

抗凝治療是PCI圍術期抗栓治療的重要環(huán)節(jié)，《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南2016》推薦PCI術中抗凝藥物使用比伐蘆定或肝素鈉，并建議術前采用CRUSADE評分評估出血風險。本研究納入的患者CRUSADE評分均屬于出血低危風險人群，該分層下發(fā)生出血事件的風險大約為1.5%，術中使用抗凝藥物較為安全合理，但是在一定程度上會造成選擇偏倚。

術中監(jiān)測ACT有助于評估抗凝藥物是否達到理想抗凝效果[6]。曾有國內(nèi)研究者對比伐蘆定及肝素鈉給藥后ACT變化情況做過統(tǒng)計調查，發(fā)現(xiàn)事實上并非所有患者在給藥后均能達到理想抗凝水平或術中ACT穩(wěn)定維持在理想水平，這種情況在應用肝素鈉時更為常見[4, 7]。本研究中比伐蘆定組患者給予負荷量藥物15 min后ACT可滿足PCI手術要求，同時術中持續(xù)穩(wěn)定在較高水平；肝素鈉組患者雖給藥15 min后ACT亦可達標，但術中持續(xù)下降，至1 h左右已降至介入手術要求的ACT下限臨界值，該動態(tài)變化趨勢與既往研究基本一致[8]。上述現(xiàn)象與比伐蘆定和肝素鈉的藥理學機制有關[9]。比伐蘆定屬水蛭素衍生物，為合成肽類物質，直接作用于凝血酶，即刻起效、半衰期短，且不會誘導激活血小板；肝素納為硫酸氨基葡萄糖的鈉鹽，屬黏多糖類物質，通過催化抗凝血酶發(fā)揮抗自身性血栓和接觸性血栓的雙重抗凝作用，但其血漿蛋白結合率高，生物利用率低，半衰期不穩(wěn)定。

比伐蘆定相比肝素鈉對血小板功能影響更顯著，抗凝效果更佳，不良反應發(fā)生率低[10,11]，且比伐蘆定較肝素鈉發(fā)生死亡、出血性事件及血栓性事件的風險也更低[12-14]。本研究中出血性事件與血栓性事件發(fā)生率較低，并未得出藥物安全性方面顯著差異性結論，但可以說明在充分評估缺血與出血風險后，使用這2種抗凝藥物是相對安全的。需要補充的是，在急診冠狀動脈PCI術的情況下或針對出血高危風險人群，比伐蘆定與肝素鈉的有效性與安全性比較尚存在爭議[15-18]。

綜上所述，比伐蘆定及肝素鈉在擇期冠狀動脈PCI術中均是有效且安全的抗凝藥物，但使用比伐蘆定效果更穩(wěn)定。PCI術中應注意：(1)應用比伐蘆定確保ACT達標后，術中按需復測ACT；(2)應用肝素鈉在給藥后除監(jiān)測ACT以確保達標外，術中以間隔15 min復測ACT為宜。