兒童橫紋肌肉瘤分層化學(xué)治療療效及生存因素分析

李艷華， 楊靜薇， 廖雪蓮， 蔣莎義

(上海市兒童醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科，上海 200062)

橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma, RMS)是兒童常見的軟組織肉瘤之一，起源于具有向橫紋肌細(xì)胞分化潛能的未分化原始間葉細(xì)胞。美國每年新增約350例患兒。自1972年美國成立國際橫紋肌肉瘤研究組(the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group, IRSG)以來，對RMS進(jìn)行了深入研究，綜合應(yīng)用化療、手術(shù)和放療等治療方法，使RMS患兒生存率提高至70%左右，但目前我國兒童橫紋肌肉瘤發(fā)病率尚無詳細(xì)報道，長期生存率僅50%[1]。本研究回顧上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科化療的34例RMS，分析療效及影響預(yù)后因素，以期更合理的分組和制訂化療方案，提高生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月至2018年12月上海市兒童醫(yī)院明確診斷并于血液腫瘤科接受化療的34例RMS患兒。34例患兒病歷資料完整，包括性別、年齡、確診時間、病理類型、腫瘤部位、大小、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分期和治療方案。男性15例，女性19例，發(fā)病年齡5～158個月，平均年齡(55.0±40.6)個月。因發(fā)現(xiàn)局部腫物就診16例，疼痛癥狀就診12例，器官功能異常就診6例。原發(fā)于頭面部12例、胸腔2例、腹部6例、盆腔11例(膀胱3例、陰道3例、直腸1例、其他4例)、四肢3例。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移2例，肺轉(zhuǎn)移4例，腹腔轉(zhuǎn)移4例。10例患兒伴有輕中度貧血，14例患兒乳酸脫氫酶升高。低危組3例(9%)，中危組21例(62%)，高危組10例(29%)。

1.2 臨床診斷、分期和治療分組

所有患兒均經(jīng)腫瘤組織病理檢查確診。IRSG臨床分組依據(jù)為國際兒科腫瘤研究協(xié)會根據(jù)治療前影像制訂的臨床分期系統(tǒng)(TNM)和IRSG術(shù)后-病理臨床分組系統(tǒng)(IRS)分組[2]，見表1。IRS-Ⅰ: 病灶局限，腫瘤完全切除，且病理證實已完全切除；IRS-Ⅱ: 肉眼完全切除，腫瘤已有局部浸潤和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；IRS-Ⅲ: 不能完全切除，有肉眼殘留；IRS-Ⅳ: 診斷時有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括肺、肝、骨、骨髓、腦、遠(yuǎn)處肌肉和非原發(fā)灶引流區(qū)域淋巴結(jié)。本研究治療分層在IRSG危險度分組基礎(chǔ)上略作調(diào)整: 鑒于臨床發(fā)現(xiàn)部分低危組療效未達(dá)預(yù)期，將部分IRSG低危組病例劃歸本研究中危治療組，包括TNM1期的IRS-Ⅲ組非眼眶部位和TNM3期的IRSⅠ/Ⅱ組兩種病例，這兩種類型在IRSG分組被稱為低危B組，IRS正在進(jìn)行的臨床研究也將其納入中危組[3]，見表2。

表1 TNM分期Tab.1 TNM staging

a: 預(yù)后良好的位置是指眼眶、頭頸(除外腦膜旁區(qū)域)、膽道、非腎臟、膀胱和前列腺區(qū)泌尿生殖道；b: 預(yù)后不良的位置是指膀胱和前列腺、肢體、腦膜，背部、腹膜后、盆腔、會陰部及肛周、胃腸道和肝臟；T1: 腫瘤局限于原發(fā)解剖部位；T2: 腫瘤超出原發(fā)解剖部位，侵犯臨近器官或組織；N0: 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N1: 有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Nx: 不詳；M0: 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

表2 RMS危險度分組Tab.2 RMS Risk Stratification

1.3 治療

治療流程為組織病理確診后化療、手術(shù)、放療和繼續(xù)化療。不同危險度分組對應(yīng)低危、中危和高?；煼桨竅4]，分別接受6、12和18個療程化療，化療方案中主要組成藥物有長春地辛、多柔比星、環(huán)磷酰胺、順鉑、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷酯、放線菌素等。3例患者接受自體干細(xì)胞支持下的加強(qiáng)化療1個療程。5例僅行腫瘤活檢；29例患兒于化療前或數(shù)療程化療后行腫瘤切除術(shù)，其中17例完全切除無肉眼殘留，12例術(shù)后存在肉眼殘留。30例患兒4～6個療程化療后行放射治療。

1.4 療效評估及隨訪

完全緩解(complete response, CR): 體檢及影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留跡象，并維持1個月以上；部分緩解(partial response, PR): 腫瘤最大直徑縮小>50%，無任何新發(fā)或疾病進(jìn)展的證據(jù)；疾病進(jìn)展(progressive disease, PD): 腫瘤最大直徑增大>25%，或有新發(fā)腫瘤；復(fù)發(fā)(recurrence): 在獲得CR后出現(xiàn)新發(fā)病灶，或原部位腫瘤重新出現(xiàn)[5]。隨訪至2019年4月，隨訪14～96個月，平均(30.5±26.4)個月。

1.5 安全性評估

臨床監(jiān)測指標(biāo)包括血常規(guī)、肝腎功能、心功能、電解質(zhì)、聽力檢查。

1.6 生存及預(yù)后因素分析

對各危險組、腫瘤原發(fā)部位、原發(fā)部位腫瘤直徑≥5cm、手術(shù)后是否肉眼殘留、是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位、LDH是否升高因素進(jìn)行生存分析。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

Graph Pad Prism 8.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計及生存分析，采用Mantel-Cox方法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 生存分析

低危組3例均獲得完全緩解，4年OS為100%；高危組10例，5例死亡，1例復(fù)發(fā)，1例部分緩解，僅3例獲得完全緩解，5年OS為35%。中危組21例，11例完全緩解，8例部分緩解，2例疾病進(jìn)展死亡，5年OS為78%。本研究中歸為中危組治療的屬IRSG低危B組8例患兒，5年OS為100%，高于IRS-Ⅵ的低危B組(3年OS 83%)[3]。將可能與預(yù)后相關(guān)的臨床諸因素進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后仍存在肉眼殘留患者5年OS為25%，無肉眼殘留患者5年OS為90%，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者5年OS為35%，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者5年OS為82%，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；腫瘤原發(fā)部位、腫瘤大小、LDH對OS無影響(P>0.05)，見圖1、表3。

圖1 橫紋肌肉瘤患者生存曲線Fig.1 Overall survival rate of RMS patients in our studyA：各組5年總生存率；B：TNM 1期的IRS-Ⅲ組非眼眶部位和TNM 3期的IRS Ⅰ/Ⅱ兩組病例的5年生存率；C：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移對總體生存率的影響；D：手術(shù)后是否存在肉眼殘留對總體生存率的影響

表3 34例橫紋肌肉瘤患者預(yù)后相關(guān)因素單因素分析Tab.3 Univariate analysis of prognostic factors of 34 cases rhabdomyosarcoma

a: 預(yù)后良好的位置是指眼眶、頭頸(除外腦膜旁區(qū)域)、膽道、非腎臟、膀胱和前列腺區(qū)泌尿生殖道；b: 預(yù)后不良的位置是指膀胱和前列腺、肢體、腦膜，背部、腹膜后、盆腔、會陰部及肛周、胃腸道和肝臟；c: 12例術(shù)后存在肉眼殘留，5例僅行腫瘤活檢術(shù)

2.3 安全性分析

34例患兒均出現(xiàn)過3級以上的化療后骨髓抑制，無化療相關(guān)的嚴(yán)重臟器功能損害、電解質(zhì)紊亂及治療相關(guān)性死亡。治療結(jié)束后監(jiān)測聽力均正常(閾值為500～2000Hz)。1例患者出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)性腎萎縮，1例患者發(fā)生放射性失明。

3 討 論

RMS是神經(jīng)母細(xì)胞瘤和腎母細(xì)胞瘤之后發(fā)病居第三的顱外兒童惡性實體腫瘤，約占所有兒童腫瘤的4.5%，其可發(fā)生在身體任何部位，臨床表現(xiàn)多樣化[6]。2013年WHO進(jìn)一步將RMS分為4個病理亞型: 胚胎型(embryonal rhabdomyosarcoma, ERMS)、腺泡型(alveolar rhabdomyosarcoma, ARMS)、多形型和硬化型，以胚胎型和腺泡型多見。已證實多數(shù)腺泡型患者存在PAX/FOXO1融合基因，預(yù)后差[6]。本研究有詳細(xì)亞型報告的32例中，胚胎型25例，腺泡型5例，硬化型2例。各病理類型5年生存率無明顯差異，可能與樣本量少有關(guān)。

國際國內(nèi)多采用IRSG的分組標(biāo)準(zhǔn)，該系統(tǒng)基于腫瘤部位、大小、腫瘤切除情況、轉(zhuǎn)移與否和病理類型，分為低危、中危和高危組，報道各組患者比例約為28%、60%和12%[2]。IRSG自1972年起先后進(jìn)行多次臨床研究(Intergroup Rhabdomyosarcoma Studys Ⅰ～Ⅵ, IRS-Ⅰ～I(xiàn)RS-Ⅵ)，臨床分組和化療方案逐步調(diào)整，使RMS長期生存率明顯提高。IRS-Ⅵ的低危組、中危組、高危組長期OS分別為98%、72%、32%[7]。目前國際上的臨床治療研究聚焦于: 低危險組，降低治療強(qiáng)度和時間；中危險組，加用新的藥物，以減少單一藥物高累積量引起的晚期并發(fā)癥；對于治療結(jié)果有待改善的高危組，通過在治療中添加分子靶向藥物改善長期生存率[8-9]。

本組低危3例，約占患兒總數(shù)9%，均獲得完全緩解，4年OS為100%，此類病例所占比例小、生存率高，適用于低強(qiáng)度方案。納入中危組治療的IRSG低危B組病例患兒總數(shù)24%(8/34)，5年OS為100%，高于IRS-Ⅵ在低危組治療的此部分患者3年OS(83%)，且無化療相關(guān)不可逆損害，提示此組患者加強(qiáng)化療，可提高長期生存率。IRSG正在進(jìn)行中的臨床研究也已將此類患兒劃歸中危組治療，療效尚待評估[10]。雖然包涵了此類預(yù)后很好的8例患兒，本研究中危組并沒有更高的生存率，說明中危組某些類型還應(yīng)該加強(qiáng)治療。例如IRS-Ⅵ中危組方案中Ⅰ/Ⅱ組腺泡型患兒的5年EFS為66%，而存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ組患兒的5年無事件生存率(event-free survival, EFS)僅為45%，這說明腺泡型橫紋肌肉瘤，特別是伴區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患兒，可能需要更強(qiáng)的化療，本方案中存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的2例腺泡型患兒均復(fù)發(fā)。IRSG正在進(jìn)行的臨床實驗也已將這類患兒納入高危組[8,11-12]。因此，治療分層調(diào)整可能會使原來歸入中危組的患兒進(jìn)一步提高生存率。關(guān)于高危組治療，據(jù)美國兒童腫瘤組(Children Oncology Group, COG)報道的臨床研究IRS Ⅰ～Ⅵ方案均未獲得滿意的長期生存率，尤其是腺泡型高危組橫紋肌肉瘤5年OS僅為11%[2]。日本JRS-Ⅰ方案高危組3年OS可達(dá)40%[7]。本研究高危組10例，5年OS為35%，與IRS-Ⅵ高危組生存率相仿。

轉(zhuǎn)移部位與預(yù)后可能相關(guān)，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移2人，疾病進(jìn)展迅速，均死亡；肺轉(zhuǎn)移4例，2例復(fù)發(fā)，1例進(jìn)展。但4例腹腔轉(zhuǎn)移患兒3例行轉(zhuǎn)移灶切除，獲得長期生存。因病例數(shù)少，尚無法得出有統(tǒng)計意義的結(jié)果。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和手術(shù)后殘留患兒預(yù)后差，與文獻(xiàn)相似[13]。

綜上所述，RMS的治療仍然需要采取手術(shù)、化療和放療的綜合手段。對于化療而言，無論采用傳統(tǒng)的上海兒童醫(yī)學(xué)中心Rs-99方案還是IRSG現(xiàn)行RMS方案，精確分層是確定方案強(qiáng)度的基礎(chǔ)。低、中危標(biāo)準(zhǔn)可能需要調(diào)整，如本研究TNM1期的IRS-Ⅲ組非眼眶部位和TNM3期的IRSⅠ/Ⅱ兩組病例，更強(qiáng)的化療改善了生存率。高危組預(yù)后仍不理想，需探索新的治療手段。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及手術(shù)切除不完全仍是不良預(yù)后的主要因素。